新的研究揭示了为什么阿尔茨海默病在人脑中恶化。
在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和英国剑桥大学等研究机构的研究人员首次使用人类数据来定量确定导致阿尔茨海默病的不同过程的速度，并发现这种疾病的产生方式与之前认为的非常不同。他们的发现可能对潜在治疗方法的发展具有重要意义。相关研究成果于2021年10月29日发表在《科学进展》杂志上，标题为“阿尔茨海默病中tau种子积累的体内限速步骤”。
这些作者发现，阿尔茨海默病并不是从大脑中的一个点开始并开始导致脑细胞死亡的连锁反应，而是提前到达大脑的不同区域。这种疾病通过产生有毒的蛋白质聚集体来杀死这些区域的细胞，这限制了它的整体进展。
这些作者使用阿尔茨海默病患者的死后大脑样本和活着的患者的PET扫描来跟踪tau蛋白的聚集。这些患者范围从轻度认知障碍到完全的阿尔茨海默病患者。Tau蛋白是与该疾病相关的两个关键蛋白之一。
在阿尔茨海默病中，tau和另一种称为淀粉样β蛋白(Aβ)的蛋白质聚集成缠结和斑块(统称为聚集体)，导致脑细胞死亡和脑萎缩。这导致记忆丧失、性格改变和难以执行日常功能。
通过组合五个不同的数据集，并将它们应用于同一个数学模型，这些作者观察到，控制阿尔茨海默病进展速度的机制是在大脑的单个区域复制聚集物，而不是聚集物从一个区域扩散到另一个区域。这一结果为了解阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的进展开辟了新的途径，也为未来开发可能的治疗方法提供了新的途径。
多年来，导致阿尔茨海默病的大脑内部过程一直被称为“级联反应”和“连锁反应”。这是一种很难研究的疾病，因为它需要几十年的时间才能产生，只有在检查死后的脑组织样本后才能给出明确的诊断。
多年来，科学家主要依靠动物模型来研究这种疾病。对老鼠的研究结果表明，阿尔茨海默病将迅速传播，因为有毒的蛋白质聚集物将定居在大脑的不同部分。
论文的第一作者，剑桥大学化学系的Georg Meisl博士说，“人们一直认为阿尔茨海默病的产生方式与许多癌症相似:在一个区域形成聚集体，然后在大脑中扩散。相反，我们发现当阿尔茨海默病开始时，大脑的许多区域已经有了聚集物，因此试图阻止不同区域之间的扩散对减缓疾病的作用很小。”
这是首次使用人类数据来跟踪控制阿尔茨海默病发展的过程。这部分归功于剑桥大学在过去十年中开发的化学动力学方法，该方法允许对毒性蛋白质在大脑中的聚集和扩散过程进行建模，以及PET扫描的进展和其他大脑测量灵敏度的提高。
论文合著者、剑桥大学化学系教授托马斯·诺尔斯(Tuomas Knowles)教授表示，“这项研究显示了使用人类数据而不是不完善的动物模型的价值。看到这一领域的进展令人兴奋——15年前，我们和其他人利用试管中的简单系统确定了基本的分子机制；但现在我们可以在分子水平上研究真实患者的这一过程，这是有朝一日开发治疗方法的重要一步。”
这些作者发现tau聚集体的复制出奇地慢——需要长达五年的时间。论文的合著者、剑桥大学痴呆症研究所的大卫·克伦曼(David Klenerman)教授表示，“神经元在阻止有毒蛋白质聚合物的形成方面表现得令人惊讶，但如果我们要开发一种有效的治疗方法，我们需要找到让它们变得更好的方法。生物学如何进化以防止蛋白质聚集是令人着迷的。”
这些作者表示，他们的方法可以用于帮助开发阿尔茨海默病的新疗法，方法是针对人类患阿尔茨海默病时发生的最重要的过程。阿尔茨海默病影响着全球约4400万人。此外，该方法还可应用于其他神经退行性疾病，如帕金森病。
诺尔斯说，“关键的发现是，在我们研究的疾病阶段，阻止有毒蛋白质聚集物的复制比阻止它们的传播更有效。”
如今，这些作者正计划研究该疾病形成的早期过程，并将研究扩展到其他疾病，如额颞叶痴呆、创伤性脑病和进行性核上性麻痹，其中也将形成tau蛋白聚集体。
