FDA批准迟发性运动障碍的新药缬苯那嗪

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本周，缬氨那嗪成为美国食品和药物管理局(FDA)批准的第一种用于治疗迟发性运动障碍的药物.如今，看不见的心理回答了有关此新闻意义的一些问题.

►什么是迟发性运动障碍?

“迟发性运动障碍"(TD)是医学术语，字面意思是“迟发性异常运动"，专门用于描述由于累计接触抗精神病药物和其他相关药物(包括某些抗抑郁药和抗精神病药)而引起的非自愿运动障碍.用于治疗恶心的药物，如前氯丙嗪(Compazine®)或甲氧氯普胺(Reglan®)).迟发性运动障碍是任何人服用此类药物的风险，每年发生率高达1-5％.

尽管有时将术语TD泛泛地用于任何与医学有关的异常运动，但它更正确或精确地应用于由短振幅，不规则性和颠簸性所定义的“软骨状"运动.这些运动通常发生在下表面，发生sm嘴，舌头伸出或下巴左右移动，以及手和脚发生所谓的“钢琴弹奏"或“弹吉他弹奏"运动.手指.

在流行文化中，迈克尔·J·福克斯(Michael J. Fox)在电视节目《好妻子》(The Good Wife)中扮演了TD角色.由于TD的动作类似于针对帕金森氏病所用药物的动作，因此在他的角色中编写该疾病的脚本就可以为演员展示演员自身的动作提供一种方法.

TD充其量是在毁容和污名化.在最坏的情况下，它可能会损害运动功能，言语甚至呼吸(尽管通常不会危及生命).迟发性运动障碍最好通过预防来控制，方法是将不必要的抗精神病药物暴露降至最低，并开处方与旧药相比风险较低的新型“第二代"抗精神病药物.但是，一旦发生，它通常是不可逆的，并且从未有FDA专门批准用于治疗TD的药物.

►什么是缬氨嗪?

缬沙坦是一种“水泡单胺转运蛋白2(VMAT2)抑制剂"，其作用是通过减少“突触前"多巴胺的释放而起作用，因此总体上，在彼此通讯的神经元末端之间的空间中，多巴胺的存在较少.由于TD被概念化为是由于长期暴露于抗精神病药中引起的，这种药物会阻止神经元之间的多巴胺传递，从而导致多巴胺处于“超敏"状态，因此人们认为缬贝拉嗪对多巴胺释放的作用可能会减轻这种超敏作用.此外，缬沙坦可能通过减少多巴胺的释放来帮助缓解精神病性症状，当神经元之间多巴胺过多时(例如有人使用可卡因或甲基苯丙胺或帕金森氏病患者时)，这种现象更容易发生.以多巴胺为左旋多巴的药物.

Valbenazine不是首个获得FDA批准的VMAT2抑制剂，而是首个被批准用于TD治疗的VMAT2抑制剂. Tetrabenazine(商标名称Xenazine®)和Deutetrabenazine(商标名称Austedo®)是另外两种VMAT2抑制剂，已被FDA批准用于亨廷顿舞蹈病(一种遗传病，与TD一样，也包括软骨样运动).预计氘苯丁嗪也将在今年晚些时候被批准用于TD的治疗.同时，虽然缬苯那嗪刚刚获得了FDA的批准，但尚未被制造它的公司发布.预计Neurocrine Biosciences将在不久的将来以商品名Igrezza®释放缬氨嗪.

►关于伐贝那嗪治疗迟发性运动障碍的证据是什么?

导致FDA批准伐苯那嗪的主要研究最近在《美国精神病学杂志》(emem)上在线发表. ² 该研究为期6周，是双盲的这项安慰剂对照试验，将两种不同剂量的伐苯那嗪(40毫克/天和80毫克/天)加到使用其他精神科药物的现有治疗中.研究对象包括225名患有精神疾病但精神症状稳定且诊断为TD的成年人.该研究的主要结果是异常非自愿运动量表(AIMS)的总分，用于量化TD的严重程度.

在6周结束时，就其AIMS评分的改善而言，每天80 mg缬苯那嗪治疗的受试者的表现明显好于安慰剂组.平均而言，服用更高剂量的伐苯那嗪的受试者在AIMS上改善了约3点，其中约40％的受试者的AIMS得分至少降低了50％.

副作用轻微，有镇静作用和口干，唯一的不良事件发生在5％以上接受伐苯那嗪的受试者中.在少数接受治疗的受试者中有自杀意念的报道，但其发生频率低于安慰剂治疗的病人.

►围绕缬氨那嗪的炒作应得吗?

在临床试验中，“统计意义"是确定新疗法是否比没有药物更好的标准基准(安慰剂).在这项研究中，较高剂量的伐苯那嗪具有统计学意义，但通过AIMS测得的TD的平均改善仅适中于3个点，这留下了这种变化程度是“临床上显着的"还是可能的问题对TD症状产生有意义的影响.

研究的作者在讨论中对此问题发表评论，但临床意义只能在个人层面上得到真正的回答，而不是基于研究平均值.例如，研究对象的平均AIMS得分约为10.由于AIMS的总得分的严重性在0到28之间，平均提高3分可能具有可疑的临床意义，实际上，大多数患者的得分最高缬沙坦的剂量仅在AIMS上提高了10％至30％.但是，这些平均值并未考虑个人的反应-如前所述，在较高剂量的伐苯那嗪治疗的患者中，有40％的患者改善了50％，有些患者的改善率高达60-90％.这种反应更有可能具有临床意义.

FDA批准的另一种VMAT2抑制剂四苯那嗪和氘代苯那嗪对亨廷顿病患者的自杀和抑郁症带有“黑匣子警告"，因此在这项研究中密切监测了缬苯那嗪对精神症状的影响.如前所述，与安慰剂相比，服用伐苯那嗪的受试者自杀的发生率没有更高，也没有患者报告抑郁症为副作用.积极治疗并没有使评估情绪和精神症状变化的评分变差.因此，这项短期试验的初步证据表明，缬沙那嗪对精神疾病患者相对安全.

►是否应为每位迟发性运动障碍患者进行缬氨那嗪的试验?

对于精神科医生和其他开处方的临床医生而言，决定是否开始新药的决定始终是基于对潜在风险和益处的分析.尽管对于一般患者而言，缬苯那嗪对TD的影响似乎不大，但只要已知风险保持在最低水平，具有临床意义的TD的患者就应进行缬苯那嗪的试验.如果关于缬氨苄嗪可能对精神病症状产生有益影响的推测是正确的，那么这将为尝试将缬氨苄嗪作为TD患者的附加治疗选择提供额外的理由.

在决定是否尝试新药时，考虑将其与其他治疗方案进行比较也很重要.尽管没有其他药物曾获得FDA批准用于TD的治疗，但有些药物显示出了希望，有些药物通常通过“标签外"处方使用.例如，抗精神病药物氯氮平似乎对TD有效，特别是对称为“迟发性肌张力障碍"的变体有效.由于氯氮平具有严重且可能危及生命的副作用，因此只有经过FDA批准的“难治性"精神分裂症患者对其他抗精神病药物没有反应的患者才能使用氯氮平.对于患有顽固性精神分裂症，精神病症状持续且令人困扰并且还患有TD的患者，应考虑使用氯氮平作为治疗选择.氯氮平如何与缬氨嗪相比可以更有效地治疗TD，这需要直接的“头对头"研究.

Tetrabenazine和deutetrabenazine是FDA批准的用于亨廷顿氏病的其他VMAT2抑制剂，但与valbenazine不同的是，它们未被批准用于TD，并且在权衡潜在利益的风险时必须考虑``黑匣子''警告.

究竟有多少TD患者应接受伐贝那嗪的试验，这实际上是一个“数百万美元的问题". Valbenazine尚未发布，但是像任何新药一样，上市时它可能会很昂贵.对于临床医生来说，建议每位患者服用伐贝那嗪是一个相对容易的决定，但在更大的医疗保健范围内，必须权衡新药的财务成本和适度的平均收益.尽管尚未对TD的患病率进行量化，但在美国，由于某种原因或其他原因，使用抗精神病药物治疗的人数众多，这表明可以用数十万来衡量TD的人数(一项研究报告称，比率高达每1000个人 ² 的1.8).这意味着缬苯那嗪的潜在市场是相当大的，尤其是如果一些临床医生开始将“缬沙坦"“标签外"用于治疗TD和预防.缬苯那嗪的潜在市场规模是为什么制药公司费心费力地开发出首个经FDA批准的TD治疗药物，却没有解决在这样的基础上开始大量患者的财务影响的问题.新药.医疗保健系统，保险公司和政府机构将不得不在接下来的几个月中进行思考.

作者报告没有与此博客主题相关的利益冲突，包括与Google无关Neurocrine Biosciences或任何其他制药公司.

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