推动精神病学研究的新技术

据世界卫生组织称，困扰或损害个人功能的行为或心理模式挑战着全球数亿人.这些模式可以表现为重度抑郁症、精神分裂症或自闭症谱系障碍(仅举几例)等精神疾病，其原因是生物学和环境因素之间复杂相互作用的结果，因人而异.

今天，研究人员正在将先进的分子生物学技术直接应用于人类脑组织，以研究精神疾病的潜在生物学.另一种方法是将这些类型的技术应用于模型系统或模型生物.例如，小鼠会表现出一些抑郁行为，如快感缺乏和睡眠障碍.或者，科学家可以修改小鼠的基因来复制精神分裂症或自闭症谱系障碍的症状.

使用模式生物具有优势.出于伦理原因，研究人类的生物学机制通常是不可能的.在这些情况下，模式生物是唯一的选择.但也有缺点:通过孤立地研究人类疾病的各个方面，你会错过人类疾病的复杂性，而且你只能对你知道的东西进行建模. “尽可能多地观察人类的这些变化很重要，"麦吉尔大学精神病学系助理教授 Corina Nagy 博士说. “当谈到精神疾病时(......)，正如你生成的许多动物模型和体外模型一样，它永远不会真正反映人类正在发生的事情."

Nagy 使用单核 RNA 测序来测量细胞核中的 mRNA，这些细胞核是从严重抑郁症活跃发作期间去世的人的大脑中分离出来的.在细胞中，活性基因产生 mRNA. mRNA然后导致蛋白质.蛋白质决定了细胞的身份、功能以及与其他细胞的相互作用.通过研究重度抑郁症患者大脑中数万个细胞核的 mRNA，并将其与未患病的人进行比较，您可以了解脑细胞的功能和相互作用是如何不同的.

Nagy 和她的同事于 2020 年在 Nature Neuroscience 杂志上发表了他们使用单核 RNA 测序的发现.在患有重度抑郁症的男性中，他们发现两种脑细胞中的大部分 mRNA 差异:少突胶质前体细胞和深层兴奋性神经元.少突胶质细胞前体细胞 (OPCs) 之所以如此命名，是因为它们是少突胶质细胞(大脑和脊髓中产生髓鞘的细胞)的细胞前体.

但是，正如 Nagy 和她的同事在 2020 年的论文中指出的那样，“OPC 现在被认为是一种独特的 [脑细胞] 类型"，其作用与其前体功能无关.例如，它们有助于大脑的可塑性.兴奋性神经元增加了其他神经元产生动作电位(在大脑中充当信息货币的电活动的小爆发)的可能性. OPCs 和兴奋性神经元中的 mRNA 变化使研究人员能够将两种细胞类型的功能联系起来.通过此链接可以深入了解他们如何相互作用以及这种情况如何随着重度抑郁症而变化.

博士Andrew Jaffe 是约翰霍普金斯大学心理健康、生物统计学、精神病学和行为科学、神经科学和人类遗传学系的副教授. Jaffe 还研究死者大脑中 mRNA 的变化，但方式略有不同.空间转录组学是一种技术，可让您以保留有关 mRNA 来源的精确位置的信息的方式测量 mRNA.

脑细胞所在的位置与其功能有关.例如，脊髓白质束中的 OPC 可能与小脑中的 OPC 表现出很大不同.位置在大脑区域中尤为重要，比如有层的皮层.每一层的脑细胞功能不同，外观不同，工作方式不同，连接方式也不同.

Jaffe 和他的同事研究了六层人类背外侧前额叶皮层的空间 mRNA 变化.结果于 2021 年发表在《自然神经科学》上. 通过将他们的空间转录组数据与先前收集的有关精神疾病基因变化的数据相结合，他们将与精神分裂症和自闭症谱系障碍有关的基因定位到皮层的特定层.

使用单核 RNA 测序和空间转录组学等先进技术来研究精神疾病为研究创造了新的机会. Nagy 正在使用该技术来研究重度抑郁症的性别差异.根据 2013 年发表在 Psychological Medicine 上的系统评价，女性患重度抑郁症的可能性几乎是男性的两倍. “假设是细胞(...)在男性和女性中受到的影响不同，"纳吉说. Nagy 还将研究与重度抑郁症相关的大脑其他区域，如边缘系统.

Nagy 和 Jaffe 等研究为更好的治疗奠定了基础. Jaffe 说，您正在寻找新的药物发现目标或在更细微的分子变化上测试现有药物.您想从单核苷酸多态性(一种增加患病风险的基因异常)到基因表达的差异.如果该表达在疾病中更高，您可以设计一种方法在临床上改变它.

直接处理人脑组织并非没有挑战.可用于研究的人脑组织是有限的，而且很难处理.增加的是技术的复杂性，这需要许多不同类型的专家. Jaffe 说，这种复杂性推动了跨学科或多学科研究. “研究团队现在有一个 (...) 分子生物学家、一个强大的计算人员和一个临床医生来解释输出."但是为了在人类背景下研究人类疾病，这些挑战值得克服. “精神病学研究最重要的方面之一是将其带回人类实体，"纳吉说.