COVID时代的自闭症

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在COVID-19时代，很少有人需要注意病毒性疾病的影响.我们非常清楚地意识到后果:发炎，发烧和(经常)死亡.目前尚不那么明显的是显而易见的后果.我在之前的博客文章中讨论了严重病毒性疾病对自闭症发生率的潜在影响.由病毒引起的导致对肺和其他器官造成灾难性影响的炎症因子也可以穿过胎盘并影响胎儿发育.

我们不是从COVID-19知道这一点，而是从其他病毒性疾病(尤其是流感)的研究中知道的.丹麦的一项可靠研究(1)几年前报告说，如果母亲在怀孕初期受到严重的流感感染，随后被诊断出患有自闭症的孩子的风险将增加近3倍.当然，增加3倍仍代表相对较小的风险，从大约1％的活产增加到3％.但是COVID-19是比流感病毒更具毒性的病毒，因此影响可能更大.

包括我们在内的数个团队都在尝试更准确地了解这种炎症机制的作用.多年来，我们已经知道促炎细胞因子是主要的元凶.这些是免疫系统释放到血液中的因素，这些因素导致病毒性疾病的显着特征-发烧，疾病行为，不适.在本周发表的一项研究中(2)，我们专注于一种称为干扰素-γ的特定细胞因子，因为它是机体抗病毒反应的重要组成部分，我们认为这可能有助于我们回答一个基本问题:如何大脑还记得它已经被暴露了吗?

关于病毒性疾病和自闭症之间联系的难题之一是它的寿命.我们所有人都患有病毒性疾病，卧床不起几天，但创伤过去了.我们会好起来，并且只要病情不太严重(例如，肺部无疤痕)，我们就会像往常一样进行下去.妈妈甚至可能都不记得这种病.因此，为什么她的婴儿受到的影响如此之大，以至于在两三年后爆发了行为障碍?

我们认为这可能是干扰素-γ发挥作用的地方.当干扰素-γ刺激免疫细胞(如淋巴细胞)时，它们会开启抗病毒反应，其目的是从体内清除被病毒感染的细胞.这涉及激活某些基因和指导细胞攻击病毒感染的细胞途径.有趣的是，以这种方式激发的淋巴细胞如果第二次暴露，则反应更快，更决定性.换句话说，淋巴细胞记住它们已经被激怒了，并且已经准备好再次出现.

问题出现了，大脑可以做类似的事情吗?但是这个假设存在一个问题.人们认为神经元-大脑的主要信号传导细胞-不直接对干扰素-γ作出反应.成年大脑受这种细胞因子的影响，但反应是由神经胶质细胞(大脑的支持细胞)介导的.问题来了:在胎儿大脑早期发育期间，神经胶质细胞基本上不存在.它们在发育后期产生:首先是神经元，然后是神经胶质.因此，当暴露于炎性细胞因子似乎最有效时(在头三个月中)，存在神经元，但胶质细胞很少.这使该假设看起来不太成立.

除了，胎儿大脑中还有另一个细胞需要考虑.在头三个月期间，大脑主要由干细胞组成，干细胞是产生神经元的神经前体细胞(最终还将继续产生神经胶质).他们会对细胞因子产生反应吗?

我们的研究表明，确实如此.使用我在之前的文章中讨论的人类大脑发育的细胞模型，我们的团队不仅表明这些干细胞对干扰素-γ有反应，而且像淋巴细胞一样，他们还记得它们受到了刺激.

这产生了非常重大的后果.干细胞本身不仅携带这种记忆，而且随后产生的神经元也保留了这种记忆.换句话说，在大脑发育的后期，神经元不是想起他们自己已经看到了病毒反应，而是想起了它们所衍生的干细胞所见到的反应.

这种细胞记忆如何影响神经元的行为?他们的行为更像是自闭症患者的神经元，而不是神经型个体的神经元(这就是他们的实际情况).之前我们已经证明(我在之前的同一篇文章中曾报道)，自闭症患者的脑干细胞与神经典型患者的脑干细胞生长不同.他们采用了不同的大小和形状，不善于与其他脑细胞进行功能性接触(突触).这项新研究表明，暴露于干扰素-γ会促使神经型细胞采取更多的自闭性细胞行为.

我们认为这个结果很重要.它告诉我们，大脑本身会记住病毒侮辱的后果，而不是仅记忆在免疫系统中的记忆.它清楚地表明结果与神经细胞自身自闭症特征的发展有关.它还有助于解释遗传和环境的多种不同风险因素如何都汇聚在同一组结果上，即自闭症的核心症状.因此，它为自闭症的“最终共同途径"提供了潜在的解释机制:为什么多种不同的遗传，分子和神经因素会导致自闭症.

机制?

识别这种影响很重要，但是为了使信息有用，我们确实需要了解该机制.如果我们知道这些神经元正在推动着产后生活的变化，那么(至少原则上)存在这种作用可以逆转的前景.

细胞记忆功能的主要候选物是称为 PML核的细胞内结构.当淋巴细胞存储干扰素-γ刺激的记忆时，它们通过建立这些复杂的结构来做到这一点，这些复杂的结构位于细胞核内，靠近被干扰素-γ信号激活的基因，并保持这些基因“打开'.因此，此响应网络已启动.

我们的研究表明，神经元受到了类似的刺激.就像在淋巴细胞中一样，这些PML核小体在引发的神经元中增加，并且它们往往位于干扰素-γ反应基因的旁边.这些PML核体启动的基因是什么?我们发现关键因素是一组称为MHC 1类的基因.这些基因是介导多种免疫方案中细胞相互作用的知名基因. PML核体和MHC的激活都需要在细胞中产生自闭症样的结果.

此外，如果我们逆转了PML核体的这种堆积，那么在细胞中就不会发生向自闭症样行为的转变.似乎他们不再想起曾经接触过炎症信号.

在患者中是否可以通过治疗实现这种逆转尚不清楚，并且难以评估.的确，目前尚不清楚这种病理在实际的自闭症患者中是否存在，尽管其他研究表明，PML和MCH 1类基因在这些人的大脑中以较高的水平表达(3).即使确实存在，但与其他研究人员发现的其他脑部疾病相比，这些变化在自闭症的病因学中有多重要.

COVID-19的影响

由病毒感染引起的母体免疫激活显然似乎是神经发育障碍出现的重要参数.当然，现在的问题是，在“科维奇时代"如何发展?目前，我们尚无准确评估COVID-19对自闭症发生率的影响所需的数字，但我认为它的价值是可以忽略不计的.

全球COVID-19病毒的感染率各不相同，但以英格兰为例，目前每10,000人每天有2400例新感染.这相当于每月大约有72,000个新病例，占人口的0.13％.鉴于其年龄，育龄妇女在这一群体中的代表人数将不足，而且我们知道，年轻年龄群体在任何情况下都较不易感染该病毒.人们可能还会想到，孕妇比大多数人更有可能自我隔离.

但是从表面上看，如果每月感染的风险大约为0.13％，并且头三个月的三个月代表ASD的风险期，那么任何给定怀孕的累积风险为0.4％.英国每年大约有70万活产婴儿，这意味着英国的2800名妇女在头三个月可能会暴露于COVID.但请注意，流感数据仅将需要住院的严重感染与自闭症风险增加联系在一起.就COVID-19而言，住院率正在下降，官方统计似乎并未记录已住院的孕妇人数.但是，如果我们选择的平均数字约为2％，那么这会将“处于危险中"的人口减少到仅56名住院孕妇.如果该人群的自闭症风险从1％增至3％的三倍，那么到2020年，在英国再进行一次自闭症诊断可能会导致COVID-19感染.

此计算中有很多假设.全世界的感染率差异很大，虽然某些国家的感染率正在下降，但其他国家仍在上升.与流行性感冒的所有比较可能会严重误导.当然，更具毒性的病毒会产生更大的影响.例如，据估计风疹过去对神经发育障碍的发生率具有更大的影响(4).不仅可能有住院的同龄人处于危险之中，而且影响可能会比三倍大得多(或更小).此外，我在这里描述的孕产妇免疫激活不仅与自闭症风险相关(尽管这是我们研究项目所关注的风险)，而且与一系列精神疾病有关，包括精神分裂症，焦虑症和躁郁症.因此，尽管此计算暗示着微不足道的增加，但真正的结果可能更加令人担忧.

那么，此时如何建议孕妇?我只能得出结论，在怀孕期间避免任何病毒感染似乎是非常可取的.但是，那时还没有一个活着的女人无法自己解决这个问题.

了解COVID-19的影响已成为当今时代的关键生物医学问题.正如我的同事Grainne McAlonan，Declan Murphy和David Edwards最近指出的那样，在解决这个问题时，我们不应忽视一个重要的风险群体:尚未出生的人(5).