联用抗精神病药治疗抑郁：循证学推荐更新
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针对抗抑郁药治疗反应不佳的抑郁患者，常用应对策略包括增加抗抑郁药剂量、换用另一种/类抗抑郁药、联用其他抗抑郁药、增效治疗等。其中，最常用的增效药物包括锂盐、非典型抗精神病药及甲状腺素等。在很多临床医师看来，锂盐与甲状腺素的处方难度较高且不良反应更严重，而非典型抗精神病药则成为最佳的增效药物之选。
药物流行病学研究显示，近年来非典型抗精神病药在非精神病性抑郁治疗中的应用大幅增加。临床医生的热情也反映在了相关临床研究的数量及规模上：2015年，有22项随机对照研究探讨非典型抗精神病药治疗抑郁，受试者达5，531人；相比之下，只有10项研究探讨锂盐治疗抑郁，受试者仅271人。
然而，非典型抗精神病药在抗抑郁治疗中使用的增加真的基于研究证据吗？更重要的是，如此使用是否真的利大于弊？2010年，一项Cochrane系统评价对这一课题进行了探讨。日前，来自澳洲的一组研究者通过回顾近年来的新研究，对该项Cochrane系统评价进行了更新，并给出了临床建议。全文发表于11月的Bipolar Disorders.。以下为部分主要内容。
核心信息
▲ 在群体层面上，联用抗精神病药（如阿立哌唑、喹硫平、利培酮等）治疗难治性抑郁的获益幅度较小，而风险达到中度；针对抗抑郁药治疗反应不佳的患者，现有证据不支持常规联用抗精神病药。
▲ 当难治性抑郁患者存在某些特定症状，如强度接近妄想的思维反刍，以及显著的精神运动性改变、睡眠问题、自罪及悔恨情绪时，短期联用抗精神病药或可带来获益，但无充分证据支持长期使用。
▲ 联用抗精神病药通常在第一周即可起效，此后可考虑逐渐减停；若确实有效，可在此基础上再沿用一小段时间，但仍应尽可能缩短使用时长。
▲ 具有哪些症状的难治性抑郁患者最适合联用抗精神病药，联用抗精神病药相比于其他治疗方案有何优劣，联用抗精神病药的成本收益比如何，仍有待进一步探讨。
一、不良反应
1. 短期不良反应
早年的相关研究主要关注锥体外系反应（EPS）、体重增加及性功能障碍等。2010年Cochrane系统回顾所纳入的所有研究均显示，联用非典型抗精神病药后，不良事件发生率显著升高，包括静坐不能（阿立哌唑）、镇静（喹硫平、奥氟合剂、阿立哌唑）、代谢相关的实验室指标异常（喹硫平、奥氟合剂）、体重增加（所有药物，尤其是奥氟合剂）。
新研究中，不良事件的数据较过去更详尽，常见不良事件包括体重增加（阿立哌唑、齐拉西酮、依匹哌唑）、静坐不能及震颤（阿立哌唑、喹硫平、卡利拉嗪、依匹哌唑）及失眠（卡利拉嗪）等。
然而，短期（6-8周）使用时，抗精神病药相关的静坐不能程度通常较轻，体重增加的幅度往往小于1kg，相对容易耐受。
2. 长期不良反应
目前，尚无随机双盲研究探讨联用非典型抗精神病药治疗抑郁的长期不良事件，迄今为止时间最长的一项研究为期47周。该研究显示，奥氟合剂组发生体重显著增加（≥7%）的患者比例达55.7%，血糖、甘油三酯、胆固醇指标的不良变化较对照组更严重，催乳素水平升高的发生率更高，而心电图指标及心境转躁方面与对照组无显著差异。
多项研究报告称，长期使用非典型抗精神病药治疗其他疾病（如精神分裂症）时，血脂异常、糖尿病、催乳素水平升高、甲状腺疾病、肥胖、心血管疾病、呼吸系统疾病、肾病、运动障碍、癫痫发作的发生率更高。上述信息看似与本文主旨无关，但中重度抑郁及使用抗抑郁药均与肥胖及代谢改变独立相关，提示针对抑郁患者长期联用非典型抗精神病药同样需要小心。
二、主流指南
本文作者回顾了多部主流指南针对联用抗精神病药治疗抑郁的推荐：
▲ 美国精神医学学会（APA）抑郁症实践指南第三版指出，在抑郁有效率及治愈率方面，联用非典型抗精神病药显著优于安慰剂，其置信等级与联用锂盐、甲状腺素及联用其他抗抑郁药相同（2级）。
▲ 2016年更新的加拿大心境与焦虑网络（CANMAT）指南推荐，用于增效治疗的非典型抗精神病药中，阿立哌唑、喹硫平及利培酮为一线药物，依匹哌唑及奥氮平为二线药物，齐拉西酮为三线药物。
▲ 英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）抑郁症指南推荐，将联用阿立哌唑、喹硫平、利培酮、奥氮平、锂盐作为抗抑郁药治疗选项之一；其中，锂盐和奥氮平为A类推荐，而阿立哌唑、喹硫平、利培酮为B类推荐。非典型抗精神病药增效治疗的证据等级为1级。
▲ 德国国家临床实践指南相对保守，不推荐使用非典型抗精神病药治疗不伴有精神病性特征的抑郁。
▲ 世界生物精神病学会联合会（WFSBP）指南指出，联合治疗应作为管理难治性抑郁的第五步，前四步分别为：初始抗抑郁药加至最高剂量；换用不同类别的另一种抗抑郁药；换用同一类别的另一种抗抑郁药；联用两种不同种类的抗抑郁药。该指南推荐联用喹硫平或阿立哌唑，但同时指出了潜在不良事件。
▲ 2015年的皇家澳大利亚及新西兰精神科医师学会（RANZCP）指南同样较为谨慎，虽然指出联用阿立哌唑、奥氮平、喹硫平及利培酮可能有效，但除喹硫平之外，其他上述药物在澳洲均属于超说明书使用；由于缺乏长期疗效证据，一旦获得稳定的治疗反应，则应考虑逐渐减停，且用药过程中应密切监测不良反应。
总体而言，所有指南均认可联用非典型抗精神病药治疗重性抑郁的证据，但所有指南均就潜在不良反应风险提出了警告，且大部分未明确给出此类药物的使用时长。
三、临床推荐
综合分析，现有研究并不支持常规使用非典型抗精神病药治疗难治性抑郁患者：此举收益较小，而风险达到中度。然而，“不常规使用”不等于“不使用”，一些特定的难治性抑郁患者有可能从联用抗精神病药中得到超过平均水平的临床获益。事实上，很多医生在临床中也发现，某些抑郁患者在联用抗精神病药后病情有了“质的改善”，进而形成了某些处方习惯。因此，找到这部分最合适的患者则成为重要的临床课题。
现有相关研究对难治性抑郁的定义并不统一，但大部分研究所纳入的是对第一种或第二种抗抑郁药治疗反应不佳的患者；准确地说，这些患者与真正意义上的难治性抑郁患者尚存在一些差别，包括未排除治疗依从性不佳的可能性。针对同质性更高的一组患者展开探讨，如内源性抑郁患者，可能更有意义：相比于其他大部分研究中的受试者，这一群体的安慰剂效应似乎更轻。
临床报告显示，相比于单纯一两种抗抑郁药疗效不佳的抑郁患者，存在显著思维反刍、强度上近乎妄想的抑郁患者可能更适合联用抗精神病药。此外，存在显著的精神运动性改变、严重的睡眠问题、突出的自罪及悔恨情绪的抑郁患者也可能从抗精神病药治疗中获益。针对这些患者，短期使用抗精神病药可能是合理的。未来的研究应考虑纳入这些患者，以探讨联用抗精神病药的成本收益比。
简言之，对于某些难治性抑郁患者，联用抗精神病药可能有用。此类药物通常在第一周即可起效，此后应考虑逐渐减停，确保使用时间不至于过长。事实上，现有证据也仅支持短期使用，若确实有效，可在此基础上再沿用一小段时间。无论如何，抗精神病药不应作为长期治疗主力，而更类似于“药引”，帮助患者更快地获得治疗反应，尤其是严重的、足以致残的抑郁。
