神经炎症和神经退行性疾病可能并存
阿尔茨海默氏病的特征是堆积在大脑中的β-淀粉样蛋白斑块的聚集.尽管这些β-淀粉样蛋白团块是阿尔茨海默氏病的定义性标志特征，但直到最近，科学家们仍难以查明导致这些Aβ斑块团聚的确切机制.
找出导致β-淀粉样蛋白斑块堆积的原因，就像是世界各地研究人员的圣杯；科学家一直在寻找新的更好的方法，以防止人口老龄化引起的认知能力下降，并抵消人们患上阿尔茨海默氏病的风险. (β-淀粉样蛋白的积累是疾病的主要原因还是只是该疾病的特征，人们对此进行了辩论.)
越来越多的证据表明，炎性细胞因子可能会引发连锁反应，从而增加有毒蛋白质的产生和积累，从而导致β-淀粉样蛋白斑的形成和随后的神经变性.
本周，一个研究小组宣布，他们已经发现免疫系统的炎症反应如何在阿尔茨海默氏病的发展中发挥作用.这些关于先天免疫蛋白如何称为IFITM3调节阿尔茨海默氏病中的γ-分泌酶的突破性发现(Hur等人，2020)于9月2日发表在《自然》杂志上.
这是作者的第一项研究，旨在确定IFITM3相关的神经炎症与Aβ斑块产生之间的直接联系.研究表明，病毒和细菌感染可能在淀粉样蛋白斑块的形成中起作用.
先前的研究已经确定，有害的入侵者(如触发免疫系统反应的病毒或细菌)会启动IFITM3的生产.研究人员推测，IFITM3(被广泛认为是免疫系统如何通过引发炎症反应对有害入侵者(即病原体)做出反应的关键参与者)也可能是以前无法识别的以某种方式调节γ-分泌酶活性的机制的一部分.可能会增加阿尔茨海默氏病的风险.
“我们知道免疫系统在阿尔茨海默氏病中起作用，例如，它有助于清除大脑中的β-淀粉样斑块，"纪念斯隆·凯特琳癌症中心的资深作者李跃明在新闻中说.释放. “但这是第一个直接证据表明免疫反应促进了β-淀粉样蛋白斑的产生，这是阿尔茨海默氏病的定义特征."
Ji-Yeun Hur和Georgia R. Frost领导的一组研究人员使用小鼠模型发现，炎症细胞因子以上调γ-分泌酶活性的方式触发IFITM3蛋白的表达，从而增加了淀粉样蛋白的产生. -β.
相反，研究人员发现在敲除小鼠中去除IFITM3会降低γ-分泌酶的活性，从而减少了阿尔茨海默氏病小鼠模型中β-淀粉样蛋白斑块的积累.李和他的斯隆·凯特琳(Sloan Kettering)同事还发现了人脑样品中IFITM3水平，γ-分泌酶活性和β-淀粉样蛋白积累之间的相关性.
作者指出，“γ-分泌酶复合物中IFITM3的含量与晚期发病的阿尔茨海默氏病患者的样本中的γ-分泌酶活性有很强的正相关性." “这些发现揭示了一种机制，其中γ-分泌酶通过IFITM3受到神经炎症的调节，从而增加了阿尔茨海默氏病的风险."
在有关炎症与阿尔茨海默氏病如何关联的下一阶段研究中，李月明的实验室将研究IFITM3如何在分子和原子水平上与γ-分泌酶相互作用.他们还计划探索如何使用IFITM3作为生物标志物来测试阿尔茨海默氏病的发展以及作为药物治疗的潜在靶标.
参考
自然(首次发布:2020年9月2日)DOI:10.1038/s41586-020-2681-2
