摇头丸的治疗和滥用潜力
通常在舞蹈俱乐部和音乐会上使用的被称为摇头丸(摇头丸)的休闲药物是危险的，在某些情况下甚至可能会致命(1-2).即便如此，越来越多的证据表明，适量服用它可能有助于治疗抑郁症，创伤后应激障碍甚至自闭症的症状(3-5).
这种差异怎么可能?具有成瘾性的药物还具有治疗潜力吗?也许最重要的是，是否有任何方法可以将这些影响分开，以使好事无弊?正如斯坦福大学南希·普利兹克实验室的最新发现所显示的，答案在于迷魂药同时影响成瘾和亲社会的大脑机制的方式(6).
神经递质多巴胺和血清素与多种行为有关，包括奖赏和社交行为.例如，多巴胺调节着饮食和性行为等奖励行为，但也参与了成瘾性疾病，例如吸毒成瘾.数十年来的研究已经建立了这种联系，并且它仍然是许多行为神经科学家感兴趣的话题.
多巴胺与奖赏相互作用的细节不在本条目的讨论范围内，因此，为了理解这一激动人心的新研究，我将简单地说，多巴胺信号传导的增加与报酬的增加相关，并且这种关系发生了主要在称为伏伏核的大脑区域.实际上，多巴胺和5-羟色胺都在伏隔核中起作用，影响奖励.
这种血清素的作用也已被仔细检查.例如，考虑研究表明伏隔核中5-羟色胺的增加促进了社交性，而抑制它则减少了小鼠的社交互动(7).
那么，摇头丸具有不同的成瘾性和治疗性呢?在细胞水平上，摇头丸会阻止从突触(细胞之间的通讯部位)清除多巴胺和5-羟色胺的转运蛋白机制，这意味着摇头丸延长了这些化学物质的信息.迷魂药还会逆转转运蛋白的功能，导致浮在突触中的化学信使数量增加.
有效地，摇头丸对大脑的影响是双重打击:它增加了突触中多巴胺和5-羟色胺的含量，同时也阻止了它们从活动区的移出.这导致摇头丸的行为效果，包括增强信任，情感开放和同情心(3)，同时还增强了其滥用的可能性(8,9)，主要是通过伏隔核中多巴胺的增加(10-12).
罗布·马伦卡(Rob Malenka)的小组利用基因和药理学方法，着手使用小鼠模型来剖析迷魂药对奖励和社交性的影响(6).从行为上讲，接受摇头丸的老鼠花了更多的时间去探究一个装有“陌生"老鼠的小室，它们表现出越来越强的社交方式.当实验小鼠和“陌生人"小鼠都摇头丸时，动物之间的社交互动最大.
我们知道这种影响是专门针对社交能力的，而不仅仅是因为焦虑症的减少，因为摇头丸并不会对测试这种动物的动物模型的焦虑产生影响.但是，有趣的是，虽然较低剂量的摇头丸引起了更多的社会互动，却没有增加对该药物的“喜好"，但较高剂量的摇头丸却诱发了亲社会反应和“喜好"反应.这种现象模仿了人们在药物变得“令人愉快"之前使用更高剂量的药物时在人类中看到的类似药物的反应，这也是当摇头丸具有最大的滥用责任时.
为了确定摇头丸如何调节奖励和亲社会反应，研究小组使用了另一种药物，该药物通过结合重摄取机制来抑制5-羟色胺的重摄取，从而防止摇头丸对5-羟色胺系统的影响.这阻止了摇头丸的亲社会影响，这意味着摇头丸对社交的影响是通过血清素转运蛋白的变化而发生的.此外，他们发现进行了5-羟色胺转运蛋白基因缺失的小鼠经历了亲社会的摇头丸反应，但对药物的“喜好"没有明显变化.
由于摇头丸同时影响5-羟色胺和多巴胺转运蛋白，因此解决该药物的亲社会效应是由多巴胺或5-羟色胺转运蛋白系统变化所引起的，这一点很重要.用另一种结合多巴胺转运蛋白并防止摇头丸与之相互作用的药物对小鼠进行预处理有助于回答这个问题-这种操作并没有削弱摇头丸的亲社会影响力，这表明5-羟色胺而非多巴胺对于摇头丸提高社交能力的重要性.最后，将迷魂药直接施用到伏隔核中可以增加社会互动，这表明迷魂药通过伏隔中的5-羟色胺发生了对社会交往的影响.
所有这些发现表明，摇头丸的成瘾性和亲社会性是通过不同的细胞系统发生的，每个细胞系统都位于伏隔核中.它增加了多巴胺和5-羟色胺的含量，但其潜在滥用可能是由于对多巴胺转运蛋白的影响，而其亲社会特性则是由5-羟色胺转运蛋白的变化引起的.
鉴于这一发现，一种模仿摇头丸的血清素能谱而不是多巴胺能的药物是否有可能具有相同的亲社会治疗效果而没有急性的“上瘾"潜能?使用相同的小鼠模型，研究小组复制了上述发现，但使用另一种药物芬氟拉明进行了复制.芬氟拉明在治疗剂量下没有成瘾性.
这一次，他们发现芬氟拉明也增加了亲社交行为，并诱导了血清素系统中的细胞变化，这与摇头丸观察到的相似.这指出了像芬氟拉明这样的药物在治疗环境中作为摇头丸的替代品的急性亲社会作用的潜在治疗作用.考虑到摇头丸的悠久的滥用责任和潜在的毒性历史，这种方法可能尤其谨慎.
参考
1.马里兰州麦肯(McCann)，乔治亚州里卡特(Ricaurte). (2013).药物滥用对人体神经系统的影响，B.Madras，M.Kuhar，编辑.纽约，爱思唯尔，第475-497页.
2. Greer，G，Tolbert，R.(1986).关于MDMA在临床环境中影响的主观报告. 《精神药物学杂志》 18:319-327.
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5. Danforth AL，Grob CS，Struble CA，Feduccia A，Walker N，Jerome L，Yazar-Klosinski B，Emerson A.(2018年).自闭症成年人接受MDMA辅助心理治疗后社交焦虑的减少:一项随机，双盲，安慰剂对照的先导研究.心理药物学235:3137-3148.
6. Heifets BD，Salgado JS，Taylor MD，Hoerbelt P，Cardozo Pinto DF，Steinberg EE，Walsh JJ，Sze JY，Malenka RC. (2019). MDMA亲社会和奖励性质的独特神经机制.科学转化医学2019年12月11日; 11(522).
7.沃尔什(Walsh JJ)，克里斯托弗(Christoffel DJ)，赫菲兹(Heifets)BD，本多尔(Ben-Dor GA)，塞利姆贝尤格鲁(Selimbeyoglu A)，洪LW，迪瑟洛斯(Deisseroth K)，马林卡RC. (2018).伏伏核中的5-HT释放可挽救小鼠自闭症模型中的社会缺陷.自然560:589-594.
8.德威特H，菲利普斯TJ. (2012).药物的最初反应是否可以预测未来的使用或滥用?神经科学与生物行为评论，36:1565-1576.
9. Koob GF，Volkow ND. (2010).成瘾的神经回路.神经心理药理学35:217-238.
10. Brennan KA，Carati C，Lea RA，Fitzmaurice PS，Schenk S.(2009年). D1样和D2样受体拮抗剂对大鼠甲基苯丙胺和3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺自我给药的影响.行为药理学. 20:688-694.
11. Vidal-Infer A，Roger-SánchezC，Daza-Losada M，Aguilar MA，MiñarroJ和Rodríguez-AriasM.(2012年).多巴胺能系统在青春期小鼠中MDMA诱导的条件性位置偏好的获取，表达和恢复中的作用. PLOS ONE 7，e43107.
12. Liechti ME，Vollenweider FX. (2001).哪些神经受体介导MDMA对人类的主观作用?机理研究的总结.人类心理药理学. 16:589-598.
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