脑再生
要点
- 髓鞘再生是髓磷脂的再生，髓磷脂是构成大脑约三分之一的物质.
- 科学家们正在研究促进髓鞘再生的药物，这些药物可用于治疗多发性硬化，脊髓损伤，脑外伤和中风等疾病.
标准的96孔板长128毫米，宽85毫米，小到可以恰好适合您的手掌.每口井的长度可能是小指宽度的四分之三，大约与“大富翁"中的顶针一样深.每个孔可容纳成千上万个细胞.
研究人员经常使用96孔板来测试不同条件对特定细胞类型的影响.如果将X添加到单元格类型Y，会发生什么情况? X可能是一种生长因子，一种毒素，一种来自不同细胞类型的分泌因子的混合物，或者可能是一系列实验药物.
2014年，加利福尼亚大学旧金山分校(UCSF)的研究人员使用改良的96孔板筛选了1,000种生物活性分子.平板的每个孔都装有微柱-沿孔底部均匀分布的微观山峰，使其看起来像魔术贴条的一侧.他们感兴趣的疾病是多发性硬化症(大脑和脊髓的脱髓鞘疾病).该细胞是少突胶质细胞前体细胞.也称为OPC，会分化为少突胶质细胞并生成髓磷脂，而髓磷脂是多发性硬化症中误导性免疫攻击的目标.
UCSF研究小组正在寻找能够推动少突胶质细胞用髓磷脂包裹微柱的分子，就好像它们是受损的神经一样.井底形成的髓磷脂环意味着成功.在96孔板中产生环的分子可能被用来刺激受攻击的髓磷脂的再生或髓鞘再生.
髓磷脂是包裹神经纤维(轴突)的脂肪物质.髓磷脂增加了信号可以沿着大脑的长线传播的速度，并提供了营养支持的手段.髓磷脂可在多发性硬化等疾病中受损；中风后;脊髓损伤和脑外伤后；甚至在出生时会因先天性白细胞营养不良而畸形(特定的基因异常会导致髓磷脂形成异常).
髓鞘再生是髓磷脂以某种方式降解后的再生.
“我们从多发性硬化症和相关的实验模型中知道，髓磷脂降解时会出现明显的神经功能缺损，"博士安德鲁·卡普拉里耶洛(Andrew Caprariello)博士说.在该领域具有14年经验的科学家现在在一家专注于髓鞘再生的生物技术公司工作. “如果主要缺陷是针对髓磷脂导致其变性的缺陷，只需恢复髓鞘，我们就能既保护轴突的健康，又恢复其功能.我们能够弥补临床缺陷并使其康复."
当髓磷脂从神经纤维上剥去时，神经纤维就会失去营养支持的来源.光纤继续传输信号在能量上也变得更加昂贵.这两个因素使神经纤维更容易最终退化.而且一旦纤维退化，信号就不再具有传播的路径，并且临床缺陷(例如失去走路或握拳的能力)就变得很明显.髓鞘再生可以防止这种变性.
微柱筛查确定了促进髓磷脂形成的分子簇.一种是叫做clemastine的药物.盐酸卡马斯汀是一种非处方抗组胺药.这是一种过敏药物，自1992年以来就已获得许可使用.克莱默斯汀被认为可以拮抗OPC所表达的M1毒蕈碱型乙酰胆碱受体.抑制该受体会刺激OPC进入少突胶质细胞的成熟.卡马斯汀还可以通过促进OPC中某种类型脂质的积聚来起作用，引发脂质形成髓磷脂.
但是，髓鞘再生并不像让OPC变成有髓鞘的少突胶质细胞那样简单.髓鞘再生的障碍很多，有些在OPC本身内，有些在细胞外. Caprariello说:"[在细胞内部]有信号级联抑制了分化，因此抑制了细胞的髓鞘再生能力." “它们的存在是有充分理由的.在发育过程中对髓磷脂的微调需要一个启动信号，但也需要一个停止信号.您必须使阳到阴才能获得传导速度的微调.但是停止信号在髓鞘再生的情况下成为一个问题."
在细胞外，髓鞘降解的区域之间和周围沉积有髓鞘再生抑制剂.据推测，存在这些是为了防止损坏扩散. Caprariello说:“例如，与疾病相关的蛋白聚糖，硫酸软骨素蛋白聚糖和透明质酸." “甚至还有髓磷脂的分解.髓磷脂碎片本身是髓磷脂再生的障碍."大脑的清道夫细胞增加了试图刺激髓鞘再生的复杂性.他们必须先清除抑制信号，然后再进行髓鞘再生. “随着年龄的增长，[这些细胞]清除垃圾的能力受到损害.这又是一个障碍，"卡普拉里耶洛指出.
尽管存在障碍，但在以髓鞘损害为突出特征的动物模型中，clemastine在促进髓鞘再生方面表现良好. 2014年，实验性自身免疫性脑脊髓炎中发现了髓鞘再生的指标； 2015年，中国的一个小组在给老鼠喂食铜酮后发现了髓鞘再生，铜酮是一种能选择性破坏大脑某些区域的少突胶质细胞的毒素.在2018年，将溶血卵磷脂注射到脊髓富含髓磷脂的区域后，clemastine促进了运动时的髓鞘再生.溶血卵磷脂可降解髓磷脂等脂质丰富的结构.
克雷司汀作为多发性硬化症的一种髓鞘再生疗法的临床试验始于2014年.该试验名为ReBUILD，是一项为期150天，双盲，随机，安慰剂对照，交叉试验.接受试验的患者患有慢性脱髓鞘性视神经病变，复发性多发性硬化症，这是一种临床状况，眼睛和大脑之间的神经纤维发炎并失去了髓鞘.使用clemastine进行治疗的患者减少了眼睛接收到的信号传播到视觉皮层的时间，这是视神经髓鞘修复的迹象.结果发表在2017年《柳叶刀》杂志上.
Clemastine为研究髓鞘再生的研究人员以及多发性硬化症，脊髓损伤，脑外伤和其他脱髓鞘疾病的人们带来了很多乐观情绪.而且它远非正在开发的唯一具有髓鞘作用的药物. “在临床上，目前大约有80个领域.在各种疾病的临床试验中?大概是其中的25％.因此，我们做得不错."卡普拉里洛(Caprariello)说.
目前在临床试验中的另外两个是贝沙罗汀和阿昔单抗.贝沙罗汀是目前用于治疗某些类型皮肤癌的口服药物.它与少突胶质细胞上的类维生素A X受体结合并促进髓磷脂形成.作为复发缓解的多发性硬化症患者的补充疗法，正在对贝沙罗汀进行测试.预计将于2020年春季获得结果.Opicinumab是专门针对LINGO蛋白而设计的. LINGO在神经元和少突胶质细胞上表达，对其干扰可促进髓鞘修复.
奥匹单抗的2期临床试验称为AFFINITY，于2017年开始，预计于2022年完成.AFFINITY建立在以前的临床试验(如SYNERGY研究)的基础上. SYNERGY研究纳入了复发性多发性硬化症患者，并在已经使用疾病缓解疗法的患者中测试了opicinumab作为补充疗法的有效性.不幸的是，opicinumab未能达到改善患者行走能力，上肢协调性，认知功能或整体残疾的主要终点.然而，对数据的仔细分析使研究人员能够确定研究中对治疗反应最佳的患者，并细化剂量和结果指标，以更好地表明AFFINITY试验中的髓鞘再生.像SYNERGY研究一样，AFFINITY将结合现有治疗方法测试opicinumab在复发缓解患者中的有效性.该试验将针对具有更有利于髓鞘修复的临床特征的患者.参加者将在过去的20年中经历首次疾病症状，并符合表明髓鞘损害和可重新髓鞘化的完整神经纤维的脑成像标准.
像贝沙罗汀和阿片西单抗这样的药物的试验设计突显了髓鞘再生的实用性，它是与现有疗法并用的一种附加疗法.调节免疫功能在减少临床复发方面做得非常出色，但是这种疾病似乎仍在发展.这说明必须要有针对大脑的其他元素.那是髓鞘再生吗?我希望，"卡普拉里洛(Caprariello)说.
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