自闭症与男性大脑

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在神经科学和性别研究中，是否存在男性大脑和女性大脑这个问题是一个颇有争议的话题.虽然一些研究人员使用神经影像学和其他工具来识别男女大脑结构和功能的差异，但其他人则认为寻求这种差异本身不过是试图增强男性和女性的角色和地位.在这次讨论中存在严重问题，无非是男女之间某些疾病的患病率存在​​差异.被诊断出患有多发性硬化症或焦虑症的女性多于男性.多动症的人更多.如果男性和女性的大脑没什么不同，那么如何解释这种性二态性呢?

由于缺乏令人信服的生物学解释来弥补这一差异，自闭症女孩被忽视的想法更加可信.除了男孩只是拥有更多睾丸激素的想法之外，自闭症的出现为何使男孩更容易受到任何大脑变化的影响?最近的一项研究[1]直接解决了这个问题，并且出现了一个有趣的答案.

ASD最有力的危险因素是遗传因素，但环境因素也很重要.一直引起自闭症研究人员关注的一个因素是“母体免疫激活".如果母亲在怀孕期间患有严重的病毒性疾病，则其孩子随后将被诊断出患有自闭症的风险会大大增加.增加的程度取决于病毒的毒力，但对于常见的病毒(例如流感)，可能约为三倍.因此，正如我在较早的文章中所讨论的那样，如果妈妈患上了严重的流感，孩子自闭症诊断的风险将从1-2％左右增加到3-6％. (在这一点上，我不会分歧，因为我们在先前的文章中已经解决了我们当前的祸害COVID-19病毒的潜在影响.)

有趣的是，增加的风险不是病毒本身对发育中的胎儿起作用的结果.相反，造成母体感染的是病毒在母亲体内引起的炎症反应.我们所有人都有足够的感冒和流感来识别这种炎症反应:体温升高，头痛，全身乏力，疲倦.这些是由免疫系统响应感染而释放到血流中的促炎因子(称为细胞因子)对人体的作用引起的.至关重要的是，在怀孕期间，其中一些因素会通过胎盘进入胎儿血流，从那里可以干扰大脑发育，使其趋向于自闭症.

这种现象由于一个明显的原因而引起了神经科学家的广泛关注:如果他们能够理解这种细胞因子入侵的后果，那么他们可能会更好地理解自闭症的产生原因.它们可以在小鼠中复制这一事实为他们提供了帮助.

如果给怀孕的小鼠注射称为多聚体(I:C)的物质，则她会产生与真正的病毒感染相同的促炎反应.这是因为聚(I:C)就像真正的病毒一样看待免疫系统，而实际上并没有成为传染因子.值得注意的是，在接种多聚(I:C)疫苗后出生的小鼠幼崽将表现出行为异常，这些异常在许多方面与自闭症的行为特征相对应.幼犬的社交行为发生了变化；他们有重复的行为模式；他们发出奇怪的声音.断言这些是自闭症小鼠肯定是太过分了.尽管如此，与自闭症的对应还是很明显的.

到目前为止，没有什么新鲜的:这已经有很多年了.但是这项新研究表明，雄小鼠比雌性小鼠更容易受到这种影响.该演示涉及一些相当强大的分子生物学.研究人员专门研究一种叫做 Il17a 的细胞因子的作用.先前的研究表明，这是诱发小鼠幼仔行为改变的关键促炎因子.研究小组使用一种称为“单细胞转录组学"的技术，在子宫内暴露于这种细胞因子后，对小鼠胎儿大脑中的单个细胞进行了分析.他们发现了基因表达的变化.也就是说，这些脑细胞打开了一些通常不会表达的基因，并关闭了其他基因.由于这种细胞因子的影响，这些基因表达的变化导致这些小鼠胎儿大脑皮层深处各个细胞的活性增加.

但是值得注意的是，这种变化只发生在男性胎儿的大脑中；女胎儿没有显示出这种变化.雌性小鼠没有表现出与 Il17a 接触有关的行为改变；他们没有显示出基因表达的改变；它们也没有显示出在雄性小鼠中观察到的脑细胞活性增加.不可避免的结论是，在暴露于 Il17a 的时间点(大约相当于人类的第1/3个孕期)，不仅雄性和雌性小鼠的大脑都明显不同，而且它们之间的差异还在于影响了他们对后续行为结局的敏感性.

男性和女性的大脑有什么区别?研究表明，差异在于分子生物学家所说的综合应激反应.体内的所有细胞都有应对压力的机制.请记住，生物学世界中的所有细胞最终都源自自由生活的单细胞生物.这些单细胞生物必须进化保护机制.他们没有免疫系统来捍卫自己.即使在像我们这样的复杂的多细胞生物中，单个细胞仍保留了这些细胞的自主功能，并对威胁性刺激(例如温度，氧气不足，缺乏营养)做出单独反应.可以看出，雄性脑细胞(小鼠中)激活了对 IL17a 暴露的这种应激反应，而雌性细胞则没有.雄性细胞的后果是基因表达和蛋白质合成失调，在下游，对自闭症行为的敏感性增加.

为什么男性的大脑会以这种方式进化?您可能会想象到，由于进化成功地建立了没有明显有害倾向的大脑(即女性大脑)，因此在构建男性大脑时也会采用相同的策略.如果女性进化出了一种复原力机制，那么为什么男性也没有得到它呢?男性在保留这一看似不利的特征方面有什么优势吗?另一个明显的问题；这是鼠标的独特功能还是男性共有的功能?我认为我们可以肯定的是，旨在回答这个问题的实验目前正在您附近的实验室中进行.

这项可能使临床医生，护理人员和自闭症患者本身最感兴趣的研究结果是，观察到母亲免疫激活的这种作用是可逆的.初次 IL17a 给药后使用的能阻断应激反应的药物可防止雄性小鼠出现行为改变.这就增加了通过这种机制阻止男孩自闭症发生的可能性.然而，这种治疗方法将充满困难.我们已经注意到，大约有5％的母亲患有严重病毒性疾病的孩子继续接受自闭症的诊断.显然，这意味着95％的此类母亲有神经性典型的孩子.毫无疑问，对所有在妊娠中遭受病毒性疾病治疗的母亲进行治疗都是不道德的，即使事实证明这是安全的，也绝不能确定.因此，除非能够发现能够识别出5％处于风险中的怀孕的生物标志物，否则这不太可能成为现实.即便如此，这种生物标志物的鉴定也可能紧随这项研究之后.

好的科学总是提出比回答更多的问题，这项工作也没有什么不同.产妇的免疫激活是ASD的相对较小的危险因素.遗传因素更为重要.它们也可以通过相同的机制工作吗?有明显的重叠之处:与自闭症相关的一些基因影响蛋白质合成和细胞运输，表面上类似于此处确定的综合应激反应的影响.另外，男性和女性细胞之间的差异是如何产生的?当男性和女性的性腺开始采取不同的路径时，人类的男性和女性胎儿在妊娠约5周时开始发生差异.据推测，“抗逆能力"机制出现在这种分歧的下游女性中，但是如何呢?还有很多东西要学习.

最后要指出的是，有趣的是，对生物性别的研究并不一定具有亲男性偏见:这项研究清楚地表明了男性没有女性所共有的脆弱性.