抗抑郁药可能以以前未知的方式起作用
大众心理健康网(www.dzxl120.com)
本文链接：https://www.dzxl120.com/post/14301.html
要点:一项新研究挑战了先前关于抗抑郁药如何发挥作用的观念.这项研究表明，慢速SSRIs和速效氯胺酮直接与脑源性神经营养因子(BDNF)受体结合，并在无需5-羟色胺或谷氨酸帮助的情况下促进缓解抑郁的神经元可塑性.
由赫尔辛基大学神经科学中心高级作者EeroCastrén与物理系同事合作进行的一项新的国际研究(Casarotto等，2021年)品牌(Prozac)，丙咪嗪(三环抗抑郁药)和速效氯胺酮(一种新的“突破性疗法"用于治疗抑郁症；仅在经过认证的医生办公室或诊所提供)–与称为TrkB的BDNF受体相互作用.这份开放获取的论文于2月18日发表在同行评审期刊 Cell 中.
从历史上看，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和三环抗抑郁药的作用被认为是由于它们通过增加突触间隙中这些神经递质的水平而使大脑拥有更多的5-羟色胺和去甲肾上腺素的能力所致.同样，氯胺酮的抗抑郁作用被认为主要是通过抑制谷氨酸受体来发挥作用.
值得注意的是，本研究中研究的三种抗抑郁药(氟西汀，丙咪嗪和氯胺酮)与TrkB相互作用，而不必增加或抑制5-羟色胺，去甲肾上腺素或谷氨酸等其他神经递质.
尽管先前的研究已经确定了抗抑郁药与增加神经营养因子(如BDNF)之间的联系，这些因子在调节神经可塑性中起作用，但直到现在，研究人员仍认为抗抑郁药通过谷氨酸和5-羟色胺间接作用于BDNF .受体.这项研究具有开创性，因为它表明抗抑郁药会触发直接与BDNF受体的结合.
“我们发现所有抗抑郁药都通过与TrkB受体结合来增强BDNF信号传导，"Castrén在新闻稿中说. “在我们的实验模型中，这种信号对于抗抑郁药的细胞和行为作用是必需的.因此，抗抑郁药对[神经元]可塑性的影响因此不需要增加5-羟色胺水平或抑制谷氨酸受体，如先前所认为的那样."
“先前的研究表明，在SSRI治疗中，药物逐渐达到与TrkB受体结合所需的高大脑浓度，而静脉内施用的氯胺酮和艾氯胺酮作为鼻喷雾剂(即Spravato)达到快速结合所需的水平，只需几分钟即可."Castrén补充道. "SSRIs和氯胺酮的起效差异可能是由于它们与TrkB受体结合所需的浓度到达大脑的能力不同所致."
由Ilpo Vattulainen的物理系研究小组进行的分子建模是该研究的一部分，确定了“抗抑郁药在TrkB跨膜区域的结合位点"，并“证明TrkB的结构对细胞的胆固醇浓度敏感.膜."在体外 和体内 产生TrkB抗抑郁药结合基序的突变，“从而削弱了抗抑郁药的细胞，行为和可塑性促进反应."
此研究中的三个重点要点:
- 包括SSRI和氯胺酮在内的几种抗抑郁药直接与TrkB结合.
- 抗抑郁药与TrkB的结合有助于BDNF的作用并促进神经元的可塑性.
- TrkB跨膜区的点突变阻断了抗抑郁药的作用.
尽管在1980年代后期，90年代初获得FDA批准后，氟西汀(Prozac)和舍曲林(Zoloft)等抗抑郁药被称为“选择性5-羟色胺再摄取抑制剂"，但越来越多的21世纪证据表明这些抗抑郁药不要仅仅通过增加大脑中5-羟色胺的水平来发挥作用；比这更复杂.基于不断积累的证据，人们可以推测SSRI的命名法未能准确描述这些抗抑郁药的工作原理，并且可能是误称.
BDNF与“跑步者的高度"和抗抑郁药诱导的神经元可塑性有关
自2000年代初以来，研究人员已经知道抗抑郁药和有氧运动都可以促进神经元可塑性和神经发生(新神经元的诞生).就像最近的研究(Gökçeet al.，2019)研究了运动诱发的BDNF升高与重度抑郁症风险降低之间的相关性一样，其他研究也研究了抗抑郁药的功效如何与BDNF相关联. (请参阅“这就是为什么有氧运动对大脑来说就像是'奇迹-Gro'.")
去年，洛克菲勒大学分子与细胞神经科学实验室(Chottekalapanda等，2020)的研究人员确定了涉及激活蛋白1(AP-1)的分子途径如何促进链式反应“打开多个基因，促进神经元的可塑性和重塑，使大脑逆转与抑郁症相关的神经系统损害."这组作者说:“两到三周后，可以看到并感受到这些变化的再生效果."这项抗抑郁药研究有助于解释SSRI为什么需要大约14天才能投入使用.
Casartorto等人的最新研究. (2021)也有助于解释为什么SSRI趋于缓慢.以及相反，氯胺酮为何具有快速作用，并能在几分钟之内缓解抑郁症状的原因.作者指出:"SSRI药物与5-羟色胺转运蛋白的结合比与TrkB的结合更为强烈，但氯胺酮与谷氨酸受体和TrkB的结合发生在相似的药物浓度下."
第一作者，UH神经科学中心的博士后研究员Plinio Casarotto和合著者总结道:“目前的发现表明抗抑郁药与TrkB结合并变构地增加BDNF信号传导，从而直接将抗抑郁药的作用与神经元可塑性联系起来." /p>
他们总结说:“抗抑郁药诱导的可塑性被网络特定的神经元活动用来指导塑料网络的重新布线，从而使在发育过程中或因压力异常连接的网络得到有益的重新适应(Castrén，2013)." “我们的数据提出了一个框架，该框架将所有抗抑郁药的作用与治疗介导的指导相结合，以实现临床抗抑郁反应."
开放获取细胞论文的图形摘要(Casarotto等，2021)“抗抑郁药通过直接结合TRKB神经营养蛋白受体起作用"(CC BY 4.0)
参考
Plinio C. Casarotto，Mykhailo Girych，Senem M.Fred，Vera Kovaleva，Rafael Moliner，Giray Enkavi，Caroline Biojone，Cecilia Cannarozzo，Madhusmita Pryiadrashini Sahu，Kanja Kaurinkoski，Cecilia A.Brunello，Anna Steinzeig，Frederike Winkel，Sudarshan Patil，Stefan Vestring，Tsvetan Serchov，Cassiano RAF Diniz，Liina Laukkanen，Iseline Cardon，Hanna Antila，Tomasz Rog，Timo Petteri Piepponen，Clive R.Bramham，Claus Normann，Sari E.Lauri，Mart Saarma，Ilpo Vattulainen，EeroCastrén. “抗抑郁药通过直接结合TRKB神经营养蛋白受体发挥作用." Cell (首次发布:2021年2月18日)DOI:10.1016/j.cell.2021.01.034
EeroCastrén. “神经网络的可塑性和抑郁症的恢复." JAMA Psychiatry (首次发布:2013年9月)DOI:10.1001/jamapsychiatry.2013.1
