自闭症的遗传与小脑的联系

日本理化学研究所脑科学中心的研究人员开展的一项涉及人类和小鼠的开创性新研究确定了影响小脑神经发育的 SUV39H2 基因与自闭症谱系障碍之间的直接遗传联系.

这一发现代表了神经科学家第一次确定了 SUV39H2 基因与 ASD 之间的直接联系.这些发现(Balan 等人，2021 年)于 7 月 15 日发表在 Molecular Psychiatry 上.

在整个神经发育过程中，基因以各种不同的方式开启和关闭.一种称为“组蛋白甲基化"的复杂过程是开启和关闭与大脑发育相关的基因的一种方式.这项研究表明，发育中大脑中功能性 SUV39H2 基因的缺失改变了小脑中特定组蛋白 (H3K9) 的甲基化，从而产生了神经多样性.

SUV39H2 关闭小脑健康发育所需的基因

在小鼠中，研究人员发现，如果 H3K9 甲基化不是由于“SUV39H2 中的功能丧失变异"而发生，它会以某种方式触发“发育中大脑中原钙粘蛋白 β 簇基因的失调"这阻止了健康神经发育所必需的基因的沉默.没有强大的 SUV39H2 触发的甲基化，本应在小脑中关闭的基因仍然存在.

“已知 SUV39H2 在早期神经发育中表达并甲基化 H3K9，"资深作者 Takeo Yoshikawa 在 7 月 16 日的新闻稿中解释说. “这可以检查应该关闭的基因.但是如果没有它，原钙粘蛋白 β 簇中的基因在胚胎小鼠中就会异常高水平地表达."

具有 SUV39H2 缺陷的小鼠表现出类似 ASD 的认知灵活性

值得注意的是，在行为测试中，RIKEN 研究人员发现，具有 SUV39H2 缺陷的实验性“基因敲除"小鼠可以学习简单的认知任务，但在需要认知灵活性的与小鼠相关的任务中遇到困难.

“敲除 SUV39H2 的小鼠在学习需要复杂行为适应的任务时表现出多动和降低的行为灵活性，这与 ASD 相关，"作者在论文的摘要中解释道. “SUV39H2 缺陷引起胚胎大脑中一部分原钙粘蛋白 (Pcdhb) 簇基因的表达升高，这归因于基因启动子处 H3K9 三甲基化 (me3) 的丧失.减少的 H3K9me3 在 SUV39H2 的小脑中持续存在-缺陷小鼠到成年阶段."

尸检大脑分析发现 ASD 人类存在 SUV39H2 缺陷

在该实验的第二阶段，RIKEN 团队对一生中被诊断出患有自闭症谱系障碍的个体进行了死后大脑分析，发现与健康人相比，自闭症谱系障碍患者的大脑表现出明显的 SUV39H2 缺陷控件. “从只有一个 ASD 患者的功能丧失突变开始，导致了 ASD 的普遍因果关系，最终导致大脑回路异常，"Yoshikawa 指出.

“本研究为 SUV39H2 在 ASD 中的作用提供了直接证据，并表明 SUV39H2 功能障碍的分子级联反应导致 H3K9me3 缺乏，随后在早期神经发育过程中 Pcdhb 簇基因的表达不合时宜，"作者总结道.

未来的研究应该解决激活 SUV39H2 基因是否是预防或治疗自闭症谱系障碍的有效方法.

RIKEN 通过 EurekAlert 获得的小脑 H3K9 甲基化水平照片