大脑如何发展无癫痫病?

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“您知道为什么不应该和陌生人说话吗?"要求站在教室前面的警官到一个满是学生的房间里.

Emily的手举起来，老师鼓励她回答 ¹ .片刻过去了，但艾米丽仍然保持沉默. “艾米丽，你可以回答这个问题，放下手臂."

什么都没有.艾米丽(Emily)僵住了，唯一值得注意的动作是她的视线略微向上移动.

艾米丽(Emily)讲述了自己的经历:我知道答案.我很高兴和警察谈话.但是后来我的视线开始变得模糊，我感觉到了我的视线向后漂移.我可以听到老师说出我的名字来回答问题，但我无法回答.我的手仍然举起，仅此而已."

艾米丽(Emily)所描述的是她对失神发作的第一次记忆.

缺席性癫痫发作是儿童失神癫痫，青少年失神癫痫，青少年肌阵挛性癫痫的典型发作，在60％的Lennox-Gastaut综合征患者中也是如此.在可能持续长达30秒的失神发作期间，该人只是停止移动或说话.他们可能茫然地盯着前方；并且他们的眼睛可能会像爱米丽(Emily)那样向上飘动或看起来有些发抖.

“我的视线又回来了，我环顾了整个房间，却发现所有人都在看着我，"艾米丽回忆说. “有几个孩子在傻笑，而我的老师却困惑地看着我.那个军官笑了，让我知道她在听."

大脑中的神经细胞或神经元通过微小的电脉冲相互通信.在癫痫发作期间，这些电信号在神经元之间传递的触发方式变得异常强烈和异常.

据认为，癫痫发作至少部分是由丘脑和皮层之间异常的神经元放电引起的.由于未知原因，这两个大脑区域的神经元变得高度同步，产生强烈的神经活动，并沿称为轴突的电缆状延伸扩展到大脑的其余部分.

随着艾米丽的意识恢复，她开始哭泣.艾米丽回忆说:“我很困惑，不知道待了多长时间." “我怎么能解释自己不粗鲁，无法控制自己的'白日梦?'"

需要更好地了解失神癫痫如何发展以及如何治疗.正如艾米丽(Emily)所描述的那样，癫痫发作本身会造成很大的社会困扰.更重要的是，失神癫痫与其他认知状况有关，35％的患者对药物治疗无反应，并且当他们停止服用抗癫痫药时，癫痫发作会恢复，有20％至50％的患者会复发.

斯坦福大学神经病学和神经科学系的研究人员正在寻找丘脑和皮层以外的区域(研究失神癫痫机制时通常会怀疑的人)，并将注意力集中在那些将神经系统泛化的电缆状投射(轴突)上.癫痫发作到更广阔的大脑区域.

轴突包裹在髓磷脂中，后者是一种脂肪涂层，最初发现时只是一种惰性物质，其唯一功能是加速沿电缆状轴突传播的电信号.然而，在过去的十年中，科学家对动态髓磷脂的动态程度有了更高的评价.它响应神经元活动而改变.

“活动调节的髓鞘形成对健康的大脑具有适应性，"一项新研究的作者写道，该研究目前正在同行评审中发表.它增加了神经网络的同步性，并有助于学习，注意力和记忆巩固等认知功能.

响应神经元活动，少突胶质细胞(在大脑和脊髓中产生髓磷脂的特殊细胞)改变了髓磷脂景观，优化了髓磷脂的厚度和连续包裹之间的间隔，以确保沿轴突传递的电信号尽可能快地移动. .髓磷脂增加还会使额外的能量传递到活动神经元，使其保持较高的活动水平.

少突胶质细胞提供重构髓磷脂所需的物资和工作.但是，活动调节性髓鞘形成的最终门将当然是神经元活动.少突胶质细胞采取行动后，便无法考虑髓磷脂重塑对大脑整体健康的影响.

这种不受活动调节的髓鞘形成的非歧视性特征导致Drs.斯坦福大学的米歇尔·蒙耶(Michelle Monje)和约翰·古格纳德(John Guguenard)考虑了一个简单但非常重要的问题:大脑中的髓磷脂会受到神经元活动异常模式(如癫痫病)的困扰吗?

他们的假设:由于缺乏癫痫发作而调节活动的髓鞘形成促进了癫痫的发展.换句话说，由于神经元活动增加而引起的髓磷脂变化，使大脑对异常活动增加的敏感性更加敏感.

科学家使用了两种缺席癫痫的临床前模型来检验他们的假设.两种模型均具有遗传易失性癫痫发作的动物特征，这些动物在其整个生命周期中始终如一地可靠地发展为失神癫痫病.在这两种模型中，研究人员将注意力集中在称为called体的大脑结构上.

call体位于大脑皮层正下方.它代表大脑中最大的有髓纤维集合，并作为两个半球之间的交流手段.在没有癫痫的情况下，call体的髓鞘带将丘脑和皮层之间的异常振动传递到大脑的其余部分.

斯坦福大学的研究人员使用一种称为免疫组织化学的技术评估了失神发作后call体中少突胶质细胞的变化.此技术使您可以荧光标记组织中特定的细胞类型和结构.在显微镜下观察组织时，可以轻松观察和定量标记的结构.

在两种临床前模型中，使用多种标记组合，斯坦福大学的研究人员发现，失神发作后，成熟的少突胶质细胞(可能能够产生髓磷脂)和更多的新少突胶质细胞. “这些数据表明，在缺乏癫痫的[模型]中，癫痫发作过程中的少突胶质生成与癫痫的发展同时发生."

然后，他们使用透射电子显微镜或TEM更直接地观察了髓磷脂. TEM的工作原理是通过一束非常薄的组织发射一束电子.组织的密度决定了多少电子束通过.细胞器(如细胞器，细胞壁和髓磷脂)会阻塞光束.穿过光束的那部分被物镜聚焦成图像.容易让光束通过的组织部分在图像上显示为光点，而阻碍光束的结构则显得较暗.

这种显微镜非常强大，可以在原子级上以不到纳米(百万分之一毫米)的分辨率查看结构.

在call体中，轴突的平均宽度约为半微米，而髓磷脂约为该大小的八分之一至四分之一. TEM允许查看和测量这些结构.癫痫发作消失后，斯坦福大学的科学家发现髓磷脂更浓，轴突髓鞘更多.他们得出结论，“癫痫发作与[...]髓鞘异常增加有关，其解剖结构与癫痫发作活动相似."

在生物科学中，机制是通过识别关系并随后删除片段以确定它们的关键程度来确定的.在这项研究中，研究人员确定了癫痫发作与call体髓鞘景观改变之间的关系.他们通过药理学方法抑制失神性癫痫发作并通过基因预防活性调节的髓鞘形成来研究其机制.

使用抗癫痫药ethosuximide预防癫痫发作可使少突胶质细胞和髓磷脂看起来更像没有癫痫病的动物.指出“癫痫发作特别是在癫痫发作影响的区域内增加了髓鞘形成，并暗示了异常依赖于活动的髓鞘形成的机制，这可能是适应不良的，从而导致癫痫的发病机理."

从基因上抑制髓鞘形成的动物不会像完整的髓鞘一样发作癫痫.研究人员写道:“我们发现，[小鼠]的癫痫发作负担显着减轻，其活动依赖性的髓鞘形成受损." “具有完整活性调节的髓鞘形成的[小鼠]在癫痫发生期间每小时的癫痫发作次数显着增加."

作者总结说，通过抗癫痫药预防髓鞘改变，并在髓鞘形成受损时减少癫痫发作，“表明活动依赖性髓鞘形成有助于癫痫发作期间无神志发作的发作".这意味着随着癫痫的发展，携带着远离丘脑和皮层信号的管道的髓鞘增多，使大脑更容易将癫痫发作泛化到大脑的其他部位.这也可能意味着失神发作的门槛会降低.

当然，活动调节性髓鞘形成只是癫痫非常复杂的难题之一.这组作者写道:“我们的发现发现，癫痫发作可显着减少，但不能完全被活动依赖性髓鞘形成的阻止所阻止，这表明多种机制是负责任的."网状丘脑核中神经元功能异常以及钙通道，GABA受体，钾通道和葡萄糖转运的功能改变也起作用.

但是，活动调节的髓鞘形成可能是解决这个难题的足够大的部分，以至于用药物靶向它可以显着减少癫痫发作.使用称为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂的化合物可提供对该方法有效性的深入了解.

HDAC抑制剂通过改变某些基因的可及性而起作用，从而改变了细胞中表达的蛋白质，进而改变了该细胞的功能和特性.通过改变基因表达，已证明HDAC抑制剂可抑制少突胶质细胞系细胞成熟为产生髓磷脂的少突胶质细胞类型，这是活性调节髓鞘形成的必要步骤.

丙戊酸或丙戊酸是用于治疗失神发作的三种抗癫痫药之一(其他两种是拉莫三嗪和乙巯乙酰亚胺).它的一种可能的作用机制是作为HDAC抑制剂.

要评估丙戊酸盐治疗失神性癫痫发作的有效性，我们首先必须研究拉莫三嗪.在1999年的一项研究中，使用抗癫痫药拉莫三嗪治疗了最近被确诊为癫痫发作的参与者.治疗四周或更长时间后无癫痫发作的参与者被随机分为两组:安慰剂或抗癫痫药.

在最初的大约四个星期的治疗中，当所有参与者都接受拉莫三嗪治疗时，71％的患者没有癫痫发作.在研究的第二阶段，即安慰剂对照部分，如果参与者继续服用抗癫痫药，则其无癫痫发作的可能性是其三倍.

在四个随机对照试验中比较丙戊酸和拉莫三嗪，表明丙戊酸与拉莫三嗪一样好或稍好，尤其是在治疗的第一个月.丙戊酸是否影响髓鞘形成尚不清楚，因为研究人员从未研究过丙戊酸患者大脑中的白质(富含髓磷脂的大脑组织)的变化.但是，Monje和Guguenard的工作提供了另一种机制，丙戊酸可能通过这种机制起作用.

1.艾米莉(Emily)对她的失神癫痫经历的描述可以在这里找到.