这是您的大脑在LSD或介囊胞素上的5-HT2A受体
5-羟色胺能迷幻药，例如psilocybin和LSD，也通常被称为致幻剂，因为在较高的“绊倒诱导"剂量下(与微剂量相反)，这些药物通常会引起幻觉.
研究人员一直怀疑(Kometer et al.，2013)大约十年，这些药物的迷幻，致幻作用与精神药物与5-HT2A 5-羟色胺受体结合的方式有关.
越来越多的证据表明，5-HT2A受体是迷幻疗法继续显示出希望的一种“突破性疗法"的核心原因，该疗法可帮助患有顽固性抑郁症的患者.去年，神经心理药理学论文(Madsen等人，2019)重申，当魔术蘑菇中的主要精神活性成分与5-HT2A受体结合时，会触发psilocybin引起的迷幻经历.但是，直到现在，结构生物学家还无法在分子水平上精确定位血清素能致幻剂如何与血清素2A受体结合.
本周，北卡罗莱纳大学药理学系的Bryan Roth和斯坦福大学医学院的Georgios Skiniotis与其同事一起发表了突破性的研究，该研究使用了低温电子显微镜(cryo-EM)来精确地说明迷幻的方式.化合物与5-HT2A5-羟色胺受体复合物结合.这些发现(Kim等人，2020年)于9月17日发表在《细胞》杂志上.
根据作者的说法，这项研究“为发现新型抗抑郁药，抗焦虑药和药物滥用疾病的治疗奠定了基础."这些发现还可以帮助解释致幻剂持续性知觉障碍(HPPD)的基础.
Roth在新闻稿中重点介绍了罗斯实验室的第一位博士后共同研究员库格拉·金(Kuglae Kim)所做的具有挑战性的工作:“在经过深思熟虑的，反复的，创造性的过程中，三年多的时间里，他能够修饰5-羟色胺蛋白质，以便我们可以获取足够数量的稳定蛋白质进行研究."
Skiniotis补充说:“几种不同进展的结合使我们得以进行这项研究. “其中一种是更好，更均匀的受体蛋白制剂.另一种是低温电子显微镜技术的发展，该技术使我们能够查看非常大的复合物而不必使它们结晶."
什么是cryo-EM?低温电子显微镜是一种“革命性技术"(Callaway，2020年)，它使结构生物学家能够创建蛋白质和其他分子结构的3D图像.今年早些时候，Skiniotis和他的同事发表了一篇论文，宣布他们已经开发出了一种用于将配体稳健建模到``低温EM图''中的管道.
Bryan Roth是UNC-Chapel Hill的NIMH的精神药物筛选计划(PDSP)的项目总监. 2020年6月，罗斯实验室宣布与国防高级研究计划局(DARPA)达成一项2690万美元的合作协议，以开发一种新型的精神科药物来治疗成瘾，焦虑或抑郁症状.
罗斯在6月16日的新闻中说:“抑郁症，焦虑症和药物滥用会影响大部分人.创造安全，快速起效的更有效的药物将彻底改变这些疾病的治疗方法，从而减少死亡和残疾."释放. “尽管像氯胺酮和潜在的鹦鹉螺菌素这样的药物具有快速的抗抑郁作用，但其致幻，成瘾和令人迷惑的副作用限制了其临床应用."
创建高分辨率的冷冻-EM图，显示当迷幻化合物与5-HT2A 5-羟色胺受体有效结合时其化学结构，这为消除迷幻药的致幻特性打开了大门，而又不会丧失其强大的治疗作用.
Rop指出:“首先了解[迷幻分子]在分子水平上的作用是非常重要的，这是了解它们如何工作的关键. “鉴于psilocybin对抑郁症的显着疗效(在II期试验中)，我们相信我们的发现将加速发现速效抗抑郁药和可能用于治疗其他疾病(例如严重焦虑症和药物滥用症)的新药." /p>
“我们对这些药物如何与受体结合的了解越多，我们对它们的信号传导特性的理解就越好，" Skiniotis总结道. “这项工作还没有为我们提供全部信息，但这是一个很大的难题."
通过EurekAlert拍摄的图像.
参考
Kuglae Kim，Tao Che，Ouliana Panova，Jeffrey F. DiBerto，Jiankun Lyu，Brian E.克鲁姆(Krumm)，丹尼尔·瓦克(Daniel Wacker)，迈克尔·罗伯逊(Michael J.Robertson)，阿尔贝·B·七(Alpay B.Seven)，大卫·尼科尔斯(David E. “致幻剂激活的Gq偶联5-HT2A 5-羟色胺受体的结构." Cell (首次发布:2020年9月17日)DOI:10.1016/j.cell.2020.08.024
