新的抑郁症药物的好消息

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10月15日，Sage Therapeutics宣布了对SHORALINE的zuranolone(一项称为神经甾体的新型抗抑郁药物之一)的研究获得了积极的中期结果. Zuranolone是Sage的brexanolone(市场名称为Zu​​lresso)的近亲，该药于一年前获得FDA批准用于治疗产后抑郁症.神经类固醇加入了一组突破性的抑郁症治疗方法，可在数小时或几天内使患者缓解症状，这与迄今为止精神科医生开出的抗抑郁药形成了鲜明的对比.像麻醉药氯胺酮一样，神经甾体有望成为严重抑郁症的突破性治疗方法，其作用机理与以往的抗抑郁药完全不同.

当前的抗抑郁药都通过增加或调节大脑化学物质的作用而起作用，这些化学物质称为神经胺，5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺等含氮信号分子(神经递质).这些药物中的第一种是在1950年代偶然发现的，当时发现了最初被合成为抗组胺药的分子丙咪嗪有助于缓解抑郁症的症状.一旦确定丙咪嗪增加了大脑中神经胺的水平，便开发出了具有相同作用的其他药物，最终导致了当今市场上数十种药物的出现.但是，无论是丙咪嗪，氟西汀(FDA于1989年批准并以Prozac出售)还是伏替西汀(于2013年批准并以Trintellix出售)，它们都具有相同的基本作用机理:神经胺信号调节.不幸的是，这种机制内置了令人沮丧的长达数周之久的起效延迟，抗抑郁药的副作用(例如体重增加和性功能障碍)，以及多达20％的服用抑郁症的患者缺乏药效. >

然而，在1990年代初期，抑郁症的神经生物学发展开始引起人们对抑郁症“神经胺"假说的怀疑.现在，最新的抑郁模型表明，胺类神经递质不过是抑郁故事中的一小部分.动物研究和神经影像学已经发现，真正的作用是在使用非胺类神经递质谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)进行交流的大脑回路中发生的.引用发表在神经科学杂志 Neuron 上的2019年评论文章，当前"[抑郁]的神经生理基础研究"既关注兴奋性谷氨酸神经元原理，又抑制GABA中间神经元. [这些研究]表明两种主要神经元类型的结构，功能和神经化学缺陷，可能导致皮质和海马区信号完整性下降."在讨论情绪障碍的原因时，在情绪障碍圈子中，绝对不存在“化学失衡"，而“改变连接性"就在其中.

新型速效抗抑郁药直接针对这些谷氨酸和GABA回路.这与较老的抗抑郁药相反，后者通过触发脑干细胞在海马体中发育成新的神经元而起作用，这一过程需要数周才能展开.这解释了症状改善开始之前的长时间延迟.另一方面，神经类固醇可直接促进沮丧的大脑中缓慢的GABA回路，从而在数小时内缓解症状.而且还有更多的好消息:SHORELINE研究中的志愿者服用了zuranolone仅两周时间，尽管一些人在几周后需要再服药14天，但在为期一年的研究期剩下的时间里，近一半的患者情况良好

最佳情况:Zuranolone提供了一种可能性，使重度抑郁的患者在就寝时服用第一剂药，第二天早上醒来已经感觉好多了，然后继续改善，同时服药两周并保持良好状态到一年.什么不是爱?

尽管SHORELINE是一项开放的观察性研究(即非安慰剂对照)，但这些中期结果似乎证实了Sage对zuranolone的坚持和坚持.该药物的未来在2019年11月显得黯淡无光，当时Sage报道了zuranolone安慰剂对照的MOUNTAIN研究的令人失望的结果.该研究发现，服用该药的抑郁志愿者与服用安慰剂的志愿者在HAMD-17抑郁评分上没有显着差异.但是，对数据的二次分析显示，在研究期间应服用佐拉罗酮的受试者中，有将近10％的血液中药物水平无法检测到，这强烈表明他们根本没有服用过.剔除这些受试者的数据后，抑郁评分的差异达到了统计显着性，但该研究仍收到官方的“失败".这是因为在报告临床试验结果时，这种数据调整严格是 verboten .主要结果分析必须包括随机分组的每个受试者，即所谓的“意图治疗"组.

在宣布MOUNTAIN研究失败之后，Sage看到其股价下跌了50％.但是，这些新结果表明，华尔街去年秋天可能已经把婴儿扔出去了.著名的《新英格兰医学杂志》报道了先前的较小的II期研究的结果，该结果无疑是肯定的.这一发现与这些新数据一起表明，扎拉诺酮很可能会找到进入市场的途径，这肯定会令投资者振奋，但更重要的是，这可能代表着抑郁症治疗方面的巨大飞跃和成千上万患者的新希望.

                                               

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