氯胺酮通过独特的分子机制与抑郁症作斗争

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加拿大研究人员的一项新研究使我们更加了解氯胺酮在亚麻醉剂量下的抗抑郁作用.在小鼠中，研究人员确定了两个称为4E-BP1和4E-BP2的多功能蛋白质组(即4E-BPs)如何促进快速起作用的分子机制，这是氯胺酮抵抗抑郁症能力的关键.这些发现(Aguilar-Valles，De Gregorio，Matta-Camacho等人，2020年)于12月16日发表在《自然》杂志上.

作者解释说:“已经提出了氯胺酮通过其代谢产物(2R，6R)-羟基去甲酮胺((2R，6R)-HNK)发挥其抗抑郁作用." “我们在这里表明4E-BP1和4E-BP2是氯胺酮和(2R，6R)-HNK的抗抑郁活性的关键效应物，氯胺酮诱导的海马突触可塑性取决于4E-BP2，并且在较小程度上， 4E-BP1."

“我们期望4E-BP仅在兴奋性细胞中很重要，但是令人惊讶的是，从抑制性细胞中去除4E-BP足以阻断氯胺酮的作用，"蒙特利尔大学系的共同作者Jean-Claude Lacaille Neurosciences的研究人员在新闻稿中说.

氯胺酮:简史(1960-2020)和背景信息

自1960年代以来，氯胺酮(即Ketalar，Ketaset)已被麻醉师和兽医用作速效手术麻醉剂.多年来，氯胺酮又名"Special K"也因其潜在的危险性，解离性和致幻性俱乐部药物而获得了负面声誉，当高剂量不加标签时，会使使用者陷入"K孔".

在美国，一些州允许警察当局在逮捕期间使用氯胺酮注射剂制服犯罪嫌疑人；这种有争议的做法可能导致危及生命的并发症.

自1990年代后期以来，研究人员(Berman等，2000)研究了氯胺酮对临床抑郁症患者的抗抑郁作用.近年来，通过以Spravato商标出售的鼻喷雾剂给予较低剂量的氯胺酮(即，氯胺酮)已显示出有望作为重度抑郁症(MDD)和抗药性抑郁症(TRD)的快速治疗方法. /p>

2019年3月，FDA批准了艾草酮胺鼻喷雾剂作为TRD患者的抗抑郁药;这种形式的氯胺酮只能在经过认证的诊所或医生办公室使用.尽管获得了FDA的批准，但到目前为止，关于促进氯胺酮抗抑郁作用的分子机制知之甚少.

由于抗抑郁药，氯胺酮和SSRI的作用不同

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，例如氟西汀(一般以商品名Prozac或Sarafem出售)，如果有人在全部.大约30％的临床抑郁症患者对SSRI的抗抑郁作用有抗药性(Rush等人，2006).

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氯胺酮的抗抑郁作用:4E-BPs居于中心地位

最近(2020年)，由加拿大卡尔顿大学，麦吉尔大学和蒙特利尔大学的加拿大研究人员组成的多学科研究小组研究了亚麻醉剂量的氯胺酮对小鼠抑郁样行为的影响.

如前所述，他们发现在兴奋性神经元中，氯胺酮的抗抑郁活性似乎仅由4E-BP2介导.然而，在抑制性神经元中，氯胺酮的抗抑郁作用是由4E-BP1和4E-BP2介导的.

在使用基因“敲除"技术使小鼠大脑中的4E-BPs去除后，研究人员发现氯胺酮没有这些蛋白就不会产生抗抑郁作用.基于这些发现，研究人员推测"4E-BPs可以作为开启或关闭蛋白质合成过程的开关."

“这是基础研究(在这种情况下，蛋白质合成的控制)如何导致人们对疾病的认识以及希望治愈疾病的重大发现的又一个主要例子，"麦吉尔大学生物化学系的合著者Nahum Sonenberg在新闻稿中说.

尽管提出了大肆宣传和高昂的期望，但作者指出:“氯胺酮仍然是一种效果不佳的疗法，因为它可能会使人上瘾."因此，本研究的目的之一是确定驱动氯胺酮抗抑郁作用的分子机制，以便研究人员可以创造出更好，更安全的，不会养成习惯且不良副作用更少的抗抑郁药.

Carleton大学神经科学系的相应作者Argel Aguilar-Valles得出结论:“反复尝试的方法继续做出很多决定，这些尝试会延长患者的痛苦并影响他们的生活质量." “我们的发现有可能使我们更接近找到氯胺酮的更安全的替代品，并最终找到个性化的药物治疗方法，其中根据每个患者的个性化特点量身定制治疗方法."

                                               

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