COVID-19:线粒体的关键作用-修订

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在与病毒感染有关的疾病行为和临床抑郁症中均观察到睡眠障碍，疲劳，食欲不振，对日常活动失去兴趣以及社交互动减少等症状⁽¹⁾.线粒体窘迫的主要症状是失去能量，失去动力，持续不倦的疲劳，有无肌肉无力，过度睡眠或失眠.疲劳和相关症状通常被误诊为抑郁症.重度抑郁可能是线粒体呼吸减少和线粒体调节的免疫反应受损的临床表现⁽²⁾.

我们的线粒体是细胞的能量源.可以将它们与装甲核电站进行精确比较，因为它们可以激活并安全地包含(健康时)裂解两个氧原子之间的高能键所需的强烈爆炸.如果这些裂解氧气的爆炸发生在人体其他任何地方，将会造成毁灭性的，广泛的氧化损伤(类似于核熔化).这种分解代谢的氧气燃烧有助于分解食物(碳水化合物，蛋白质和脂肪)，并将其转化为称为ATP(三磷酸腺苷)的能量单元，……这里的重点是线粒体在产生ATP方面成指数地表现得更好……以及任何引起该过程的生理过程线粒体功能障碍可导致广泛的细胞能量不足和疲劳，几乎对包括大脑在内的所有器官系统产生不利影响⁽³⁾

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高血压是SARS-COV和SARS-COV-19的主要危险因素之一，“与心磷脂的丢失显着相关，心磷脂是线粒体内膜中唯一存在的磷脂，是其正常形成所必需的磷脂……此外，心磷脂调节线粒体动力学并阻止线粒体通透性过渡孔(mPTP)的形成和开放，并阻止细胞色素C从线粒体释放到细胞质(线粒体内的水溶液)，从而触发细胞凋亡" ⁽⁴⁾.换句话说，高血压是线粒体“装甲核电站"中开孔的过程的一部分，然后可以被SARS-COV-19刺穿并破坏.

图1:(A)线粒体介导的疾病进展机制的示意图. (B)线粒体损伤和功能障碍与许多器官的病理状况有关⁽⁴⁾.

线粒体功能障碍可能是由包括SARS-COV及其单个病毒蛋白3a在内的病毒感染引起的，导致线粒体死亡或细胞凋亡⁽⁵⁾.在细胞稳态或健康方面，具有神经保护作用的BCL-2家族蛋白和Bax蛋白之间具有平衡，Bax蛋白可以转化为Darth Vader(死亡蛋白)，并引起细胞死亡级联反应.这可能是由于压力，病毒感染和通常指导健康的免疫反应的免疫细胞因子分泌引起的细胞外刺激而发生的. Bax以一种相对稳定的分子形式存在于细胞的细胞质中，但是随着病毒感染，它会随着肿瘤抑制蛋白P53含量的增加而改变形式.研究表明Bax会移动到线粒体的外膜，并在其中插入自身.这会导致细胞色素C的释放，从而导致细胞凋亡或细胞死亡⁽⁵⁾，最终将线粒体DNA释放到血流中.

已经讨论了线粒体功能障碍，肥胖与2型糖尿病之间的联系⁽⁶⁾.骨骼肌中的胰岛素抵抗是2型糖尿病(T2D)和肥胖症的主要标志，两者均与肌肉线粒体繁殖减少和功能障碍有关.解偶联的线粒体状态对于增加ATP合成是必需的.线粒体偶联过多是线粒体“肥胖中的功能障碍，可能导致胰岛素抵抗和糖尿病等代谢性疾病发展的重要表现" ⁽⁷⁾.非酒精性脂肪肝疾病与肥胖有关，肝脂肪过多积累会损害线粒体.

一个相关的临床例子MD是《科学》(sup>(8)中所述的53岁的意大利女性，患有“心脏病发作的典型症状"，但冠状动脉没有阻塞).然而，她的左心室(即心脏中最强的腔室)“是如此虚弱，以至于她只能以正常体积的三分之一抽血."后者可能表明线粒体完整性受损，能量产生受损.图1中发现了大多数COVID-19的危险因素，它们相互关联，因为它们都有相对程度的MD受损.尚未讨论的唯一例外之一是年龄⁽⁹⁾.

线粒体随着年龄的增长而恶化，失去呼吸活性，对其DNA(mtDNA)积累破坏，并产生过量的活性氧(ROS).哺乳动物线粒体ROS的产生和寿命…衰老引起的关注之一是对感染的易感性增加.在治疗免疫缺陷的未来研究中，以线粒体为中心的方法可能是有序的.除了介导感染细胞的凋亡外，线粒体也已成为先天免疫反应的关键组成部分.已经表明，嘌呤能信号传导(例如腺苷和ATP)，T细胞调节和嗜中性粒细胞的初始活化所需的ATP来自线粒体. ATP的产生和线粒体Ca2 +缓冲是抗原呈递和加工所必需的，ROS是激活炎症蛋白的信号传导途径的一部分.随着目前耐多药的“超级细菌"的兴起，其他抵抗感染的方法变得越来越重要.根据积累的证据，线粒体可能是可行的治疗靶标…….

线粒体作为免疫的介质，因此受到多种病毒的攻击:流行性感冒…导致线粒体功能障碍，这是削弱先天免疫系统反应的一种机制. SARS病毒还靶向线粒体.病毒编码的蛋白ORF-9b定位于线粒体并触发DRP1，MAVS，TRAF3和TRAF6的降解，从而逃避了宿主的免疫反应.……⁽⁹⁾.

SARS病毒定位于身体扭曲并操纵细胞线粒体功能，从而使其能够避免/逃避正常的先天免疫防御.任何病毒都有许多可以改变或变异的作用方式.尽管如此，免疫防御取决于能量的产生，因此线粒体完整性的重要性不容忽视.

没有所有健康的线粒体，免疫细胞就不能像所有细胞一样发挥作用.例如，在T细胞调节和嗜中性粒细胞的初始活化中，它们的生命源ATP是必需的.随着年龄的增长，人类更容易受到感染，而且随着线粒体开始失灵，我们的免疫T细胞对病原体或疫苗的反应也不会很好.这反映在经历和观察到的与年龄有关的认知，心血管，身体，代谢等方面的变化.然而，不良的T细胞反应可能不仅是衰老的结果，而且可能是由于释放过多的炎性细胞因子(细胞因子风暴)而导致衰老的一部分. T细胞线粒体转录因子A或TFAM是线粒体独特的独特基因组序列和维持所必需的一种DNA蛋白.当对其进行基因改造(TFAM缺乏)导致能源效率低下时，它迫使来自ATP使用的T细胞转变为效率较低的能源生产模式.这些小鼠迅速衰老，其功能先前已提到恶化. "T细胞代谢衰竭会诱导循环细胞因子蓄积，这类似于衰老的慢性炎症特征(“发炎").这种细胞因子风暴本身就是衰老的全身性诱因" ⁽¹⁰⁾. TFAM改变(例如突变，缺失，表达变化)的重要性还通过其在帕金森和阿尔茨海默氏症等神经退行性病变中的关键作用得以揭示(⁽¹¹⁾.

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自噬是抵抗细胞感染所必需的病毒感染的主要免疫防御手段(人体清除受损和功能失调的细胞，并回收其中的一部分以再生更健康的新细胞的方法).自噬将病毒蛋白和病毒传递给溶酶体进行降解.然而，溶酶体会因线粒体功能的丧失而受损[sup>(11)，例如在SARS-COV和COV-19相关损伤中. “发炎"和自噬减少会加速具有已知危险因素(例如心血管，糖尿病，肥胖，年龄，高血压，肾功能不全等)的人的代谢受损状态.不足为奇的是，我们的年轻人会产生足够的ATP，因此更具韧性.就像减少氧气的蜡烛一样，灯光变暗并熄灭.