当SSRI无法治疗抑郁症时

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如果您决定阅读这篇文章，那么您对SSRI能够缓解抑郁症状的能力可能会感到失望.为什么我们没有更好的药物来治疗影响这么多人的疾病?毕竟，抑郁症被称为精神疾病的普通感冒:几乎每个人在生活中的某个时候都会患上抑郁症.

如今，精神科医生以压倒性优势开出了主要操纵大脑中一种化学物质即血清素的药物.血清素是一种神经递质.它从一个神经元释放出来，因此可以与附近的另一个神经元相互作用. 5-羟色胺是从饮食中的氨基酸色氨酸中产生的，可以在许多不同的食物中找到.

大多数美国人从饮食中获取足够的色氨酸.您将不得不节食非常不正常的饮食，以耗尽大脑制造血清素所需的色氨酸的摄入量.典型的饭后血液中出现的大多数色氨酸将永远不会进入大脑.相反，它将被肠道中一千万个或更多的5-羟色胺神经元之一利用，或者被血液中的万亿血小板之一或您的任何肌肉利用.

事实上，您消耗的色氨酸中，只有不到百分之一会到达您的大脑.幸运的是，大脑并不需要那么多，它通常能够每天获得所需的一切.为什么色氨酸的可用性很重要?

大约25年前，一群科学家设计了一种称为“色氨酸耗竭模型"的抑郁症动物模型.基本上，实验室动物(或以后研究中的人类)的饮食要高得多.大的中性氨基酸；这种饮食有效地减少了色氨酸向大脑的流入.

大脑中5-羟色胺的生成减少，仅在几个小时内就会出现抑郁和焦虑症状.这些结果被用于捍卫决定阻止5-羟色胺失活的药物的决定.它们被称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂.

对于神经科学家而言，显而易见的一件事是，我们的药物仅与我们用来发现它们的模型一样好.今天，我们对5-羟色胺的神经化学了解得更好，而且很明显，从色氨酸耗竭模型得出的结论是有缺陷的.从色氨酸耗竭模型得出的结论的问题在于，它并没有解释构成色氨酸耗竭的人(几乎每个人)抑郁症发展背后的神经机制.

该模型具有科学家所说的面孔有效性-它类似于条件，但不能正确解释.该模型缺乏构造的有效性-其结果并不代表实际的潜在事件.本质上，这是色氨酸耗竭模型的问题-血清素的耗竭并不构成抑郁症的基础.血清素的消耗会导致抑郁；但是，这不能证明抑郁症的原因实际上是由于5-羟色胺的耗竭或5-羟色胺神经元活性降低所致.脑化学根本无法那样工作.

大多数精神科医生和许多流行的书会告诉您SSRI起作用是因为它们增强了血清素的功能.这是真实的说法吗?假设我在上午9点耗尽了您的色氨酸大脑；你会在中午变得沮丧.

然后我给你一些色氨酸供食用.色氨酸缓解了您的抑郁症吗?是的，它确实.因此，只有在您已经耗尽5-羟色胺的情况下，才提供5-羟色胺的前体.接下来，让我们假设您在上午9点乘坐SSRI；到中午时分，SSRI进入您的大脑，增强5-羟色胺功能.你还郁闷吗?是的，你是.因此，仅仅急性地增强5-羟色胺是不够的.

再举一个例子:假设您在上午9点消费可卡因；到中午时分，可卡因阻止了大脑中5-羟色胺(以及多巴胺)的再摄取.你沮丧吗不，你不是.在可卡因对5-羟色胺突触的作用持续时间内，您没有感到沮丧.我不推荐可卡因用于治疗抑郁症.然而，在1880年代，可卡因被出售用于治疗抑郁症的非处方药.非常受欢迎.

SSRI需要数周的时间才能产生临床益处.在这段时间里，大脑正在进行许多生化调整.血清素受体的数量增加，某些区域的多巴胺受体信号传导急剧变化，其他大脑区域的去甲肾上腺素释放增加，炎性蛋白水平(尤其是肿瘤坏死因子-α)降低，BDNF水平升高，海马神经发生增加，并且很快.

大脑的适应过程很复杂，除血清素外还涉及更多的分子.鉴于这些变化的复杂性以及我们对其含义的理解不多，因此天真地认为5-羟色胺的变化才是唯一重要的变化.我们需要考虑所有这些系统的关键作用.

由于从最初的色氨酸耗竭研究中得出的结论，基于SSRI的疗法在过去的几十年中一直很普遍.这个概念在逻辑上很有吸引力并且易于理解.不能解释这种复杂疾病，也没有导致有效的治疗方法.

抑郁症的实际化学作用以及5-羟色胺在其中的作用要复杂得多.我们目前可用的许多治疗方法都基于这样一个有缺陷的模型，这一事实说明了为什么仅将这些药物视为适度有效的原因，而同时，治疗耐药性和症状复发仍然是一个重大问题.总体而言，SSRI的有效性不比50年前引入的有效.

不幸的是，约有三分之一的抑郁症患者从未对任何疗法产生反应.这些不幸的人最常见的残留症状是失眠，疲倦，身体不适，注意力不集中，对愉快的活动缺乏兴趣.医学显然显然需要找到针对这种疾病的更好的治疗方法，这种疾病会影响世界各地的许多人.我们需要更好的模型.