为什么SSRI需要大约14天才能入场

来源:VLADGRIN/Shutterstock

神经科学家最近发现了大脑中的分子机制，这可以解释为什么以Prozac或Sarafem等商标出售的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)中的活性成分(氟西汀)常常需要大约两周的时间来改善患者的抑郁症状.洛克菲勒大学分子与细胞神经科学实验室的研究人员的这些发现(Chottekalapanda等人，2020年)出现在《分子精神病学》(emolecular Psychiatry)的七月号中.

对于这项研究，第一作者Revathy Chottekalapanda和她的团队用氟西汀治疗了遗传上易患焦虑和抑郁样行为的小鼠品系28天.在治疗过程中，他们使用实时RNA分析和行为测试来监视动物行为与特定基因表达活性变化有关的变化方式和时间.

通常，只有大约三分之二的临床抑郁症患者对基于氟西汀的SSRI抗抑郁药产生反应.洛克菲勒大学(Rockefeller University)的小鼠最新氟西汀治疗研究发现，在9-14天的治疗过程中，类似发条的分子事件发生了复杂的连锁反应.

在氟西汀治疗的第9天，研究人员观察到了一个名为 c-Fos 的基因的mRNA表达明显升高.值得注意的是，到第14天，接受氟西汀治疗的小鼠开始表现出更少的抑郁样症状.

深入研究这些分子机制的多米诺效应后，Chotteklapanda及其同事发现 c-Fos 的上调激活了激活蛋白1(AP-1)的产生.最终，AP-1影响其他增加神经元可塑性的参与者(例如BDNF)，从而增强大脑以减轻抑郁症状的方式进行自我重塑和重塑的能力.

数十年来，神经科学家已经知道，脑源性神经营养因子(BDNF)可以改善神经发生和神经可塑性.有氧运动和抗抑郁药均可增加BDNF的产生.正如我在《运动员的方式》(em)(2007)中写道:

“与最初的想法相反，抗抑郁药(特别是5-羟色胺再摄取抑制剂)仅通过使5-羟色胺循环更长的时间起作用，最新的研究(Shimizu等人，2003)表明，其有效性的关键可能在于神经可塑性和神经发生与运动一样，抗抑郁药通过刺激与减少抑郁症相关的细胞结构来生长和增强，从而发挥作用，无论是通过抗抑郁药还是通过运动来改善神经发生和脑可塑性(Vaynman等人，2004年)，细胞生长的变化都需要时间，这有助于解释为什么锻炼或服用抗抑郁药需要两到四个星期."

尽管上述文章的科学有效性随着时间的推移一直保持相对良好，但根据洛克菲勒大学(Rockefeller University)的最新发现(2020年)，AP-1在优化神经可塑性中起着前所未有的作用.

氟西汀已经存在了半个世纪，但仍然很神秘

SSRIs是用于情绪障碍的处方最广泛的药物.在美国，2017年完成了近2200万张氟西汀处方.尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂起初会升高大脑中的细胞外5-羟色胺水平，但5-羟色胺水平的提高是否会驱动氟西汀的长期治疗效果，数十年来一直引起人们的激烈争论. .尽管氟西汀自1980年代后期以来已被广泛使用，但科学家们仍不清楚SSRI的工作原理.

来源:Wikimedia Commons

礼来公司(Eli Lilly)在1970年代初发现了氟西汀.但是，直到1987年12月，FDA才批准将其作为抑郁症的治疗方法.1988年1月，礼来制药开始以“幸福的泡罩包装"形式销售和销售百忧解.

不幸的是，不久之后，传闻开始浮出水面，Prozac并不适合所有人.此外，如果该SSRI能够有效减轻某人的临床抑郁症状，氟西汀似乎需要花费几周的时间.

了解使氟西汀有效的所有分子作用因子(除了5-羟色胺外)，有朝一日可以帮助心理药理学家预测谁将对SSRI做出反应，而谁则不做出反应.

洛克菲勒大学(Rockefeller University)于2020年8月13日发布的新闻稿解释了服用氟西汀28天后大脑中发生的分子事件的逐个播放顺序:

“首先，[氟西汀]增加了大脑中可用的5-羟色胺的量；这触发了分子链反应，最终使脑细胞增加了AP-1的产生，这种作用仅在第9天开始发挥作用.然后，AP-1接通了几个促进神经元可塑性和重塑的基因，使大脑逆转了与抑郁症相关的神经系统损害.两到三周后，可以看到并感受到这些变化的再生作用." /p>

有趣的是，当这些小鼠中产生AP-1所需的分子途径被阻断时，氟西汀的抗抑郁作用被“严重削弱".研究人员还发现，“阻止AP-1的形成会部分逆转某些负责抗抑郁反应的基因的激活."研究人员推测，对SSRI无反应的患者可能不会产生AP-1.

这些发现可能具有某些临床意义.首先，靶向AP-1途径可以用作生物标志物，以预测患者对SSRI的反应.其次，确定激活AP-1产生所需的分子链反应可能会导致干预措施的实施，从而加快激活蛋白1开始影响大脑可塑性和重塑的速度，从而缩短SSRI开始工作的时间. /p>

Chottekalapanda目前正在进行一系列实验，旨在阐明"AP-1生产延迟9天的确切原因"和“精确发现AP-1响应氟西汀的调控基因将如何促进神经元可塑性. "解决这一难题的方法可能会导致新颖的疗法进入AP-1途径，从而促进大脑可塑性，并可能使患有神经系统疾病和神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病)的患者受益.

作者总结说:“未来的研究揭示了触发这些分子激活的机制，将有助于设计出治疗所有可改善神经可塑性的神经系统疾病的新颖策略."